向美国FDA提交针对EGFR突变非小细胞肺癌患者的皮下amivantamab生物制品许可申请

基于Paloma-3期试验结果显示，皮下注射阿米他单抗5分钟可将输液相关反应减少5倍

皮下注射丁万他单抗也能延长总生存期、无进展生存期和反应持续时间

亚洲网新泽西州拉拉廷6月17日电强生公司(纽约证券交易所市场代码：JNJ)今天宣布，向美国食品和药物管理局提交了一份生物制品许可证申请，用于目前批准或提交的所有非小细胞肺癌患者静脉注射(IV)RYBREVANT®(amivantamab-vmjw)适应症的固定组合丁万他单抗和重组人透明质酸酶皮下给药。

在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表并发表在临床肿瘤学杂志上的Paloma-3期研究(NCT05388669)的数据显示，在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或L858R突变的非小细胞肺癌患者中，SC amivantamab对静脉注射的总体应答率相当。SC amivantamab还显示出大大缩短了给药时间，输液相关反应减少了五分之一，同时延长了总存活率、无进展存活率和反应持续时间1。在评估静脉注射和SC可比性的研究中，以前从未见过这样的疗效结果。提交的BLA包括来自第二阶段Paloma-2(NCT05498428)研究的数据，在该环境中评估SC amivantamab的情况下，IV amivantamab已提交供批准，并打算支持每两周和每三周的给药计划。2

强生创新医药公司负责临床开发、实体肿瘤的副总裁Kiran Patel医学博士说：“静脉注射RYBREVANT是治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者的基础疗法。”这一皮下选择在大约5分钟内实施，这是一项临床上重要的进步，可以改变患者、肿瘤学家和护理人员的治疗体验。我们期待着与FDA和全球监管机构合作审查这些申请。

今天的提交遵循了RYBREVANT®IV配方最近的两个里程碑，包括批准RYBREVANT®结合化疗作为FDA批准的第一个一线疗法，用于治疗第3期乳头状细胞研究支持的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌患者，以及CHMP对RYBREVANT®在欧洲结合化疗的积极评价。

关于Paloma-3

Paloma-3(NCT05388669)是一项随机开放的3期研究，纳入了418名患者，评估了皮下注射阿米万塔单抗(通过手动注射)与静脉注射阿米万塔单抗和拉泽替尼治疗EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的药代动力学(PK)、疗效和安全性。研究的共同初级PK终点是低谷浓度(周期[C]2天[D]1或C4D 1)和曲线下C2区域(AUCD1-D15)。关键的次要终点是客观应答率和无进展存活率。总存活率是一个预先定义的探索性终点。建议在治疗的前四个月预防性抗凝。1.

关于Paloma-2研究

Paloma-2(NCT05498428)是一项开放的第二阶段研究，评估一线SC amivantamab(通过手动注射)与拉泽替尼和/或化疗联合治疗EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性、安全性和PK。入选队列1和6的患者分别为68、58人。队列1建议在治疗的前4个月预防性抗凝，在队列6建议进行强制抗凝。主要终点是研究人员根据RECIST v1.1.2评估的客观应答率(ORR)

关于RYBREVANT®

RYBREVANT®®是一种针对EGFR的全人双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，已在美国、欧洲和世界各地的其他市场获得批准，作为单一疗法用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成年患者，该患者在接受基于铂的化疗时或之后病情进展。3在皮下制剂中，amivantamab与重组人透明质酸酶PH20(RHuPH20)、Halozyme的Enhanze®给药技术联合配制。

RYBREVANT®还在美国被批准与化疗(卡铂和培美曲塞)相结合，用于FDA批准的测试检测到的具有EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。2023年10月底，向欧洲药品管理局提交了第二类适应症延期申请，寻求RYBREVANT®对该适应症的批准。

2023年12月底，强生公司向美国FDA提交了一份补充生物制品许可证申请(SBLA)和一份新药申请(NDA)，要求RYBREVANT®联合拉泽替尼用于一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，该患者带有EGFR外显子19缺失或L858R替代突变，这是FDA批准的测试检测到的。本申请是基于马里波萨第三阶段研究，并于2024年2月获得优先审查。此外，还向欧洲药品管理局提交了营销授权申请(MAA)和第二类适应症延长申请，寻求批准拉泽替尼与基于马里波萨研究的RYBREVANT®。

2023年11月，强生公司向美国食品和药物管理局提交了一份sBLA报告，要求RYBREVANT®方案结合化疗，用于治疗根据Mariposa-2研究进展的EGFR突变的非小细胞肺癌患者。还向环境管理局提交了第二类适应症延期申请，寻求RYBREVANT®委员会对这一适应症的批准。

《美国国家癌症研究中心肿瘤学临床实践指南》(NCCN Guidestions®)为非小细胞肺癌§推荐了基于下一代测序的策略，而不是基于聚合酶链式反应的方法来检测EGFR外显子20插入变异。NCCN指南包括：

RYBREVANT®正在非小细胞肺癌的多个临床试验中进行研究，包括：

更多信息，请访问：https://www.RYBREVANT.com.

关于Lazertinib

Lazertinib是一种口服第三代脑穿透性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，针对T790M突变和激活EGFR突变，同时保留野生型EGFR。2023年，《临床肿瘤学杂志》上发表了一篇对拉泽替尼3期研究的有效性和安全性的分析。2018年，Janssen Biotech，Inc.与Yuhan Corporation签订了开发lazertinib的许可和合作协议。14

关于非小细胞肺癌

在世界范围内，肺癌是最常见的癌症之一，占所有肺癌病例的80%至85%。15，16非小细胞肺癌的主要亚型是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。17非小细胞肺癌最常见的驱动因素突变是EGFR的变化，EGFR是一种控制细胞生长和分裂的受体酪氨酸激酶。18 EGFR突变存在于10%至15%的西方腺癌组织学患者中，并发生在40%至50%的亚洲患者中。17、18、19、20、21、22个EGFR ex19del或EGFR L858R突变是最常见的EGFR突变。23所有接受EGFR酪氨酸酶抑制剂(TKIs)治疗的晚期非小细胞肺癌和EGFR突变患者的五年生存率不到20%。24，25个EGFR外显子20插入突变是第三大最常见的激活EGFR突变。26%的EGFR外显子20插入突变患者的实际五年总生存率(OS)为8%，这比EGFR ex19del或L858R突变患者的真实五年OS为19%更差。27

RYBREVANT®重要安全信息3

警告和注意事项

在警告和预防措施中描述的RYBREVANT®与卡铂和培美曲塞的安全人群是基于PAPILON研究中的151名患者。

RYBREVANT®作为单一药物在警告和预防措施中描述的安全人群是基于蚕蛹研究中的129名患者。

输液相关反应

RYBREVANT®可引起输液相关反应(IRR)；IRR的体征和症状包括呼吸困难、潮红、发热、寒战、恶心、胸部不适、低血压和呕吐。

RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞

RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞可引起输液相关反应。根据安全人群，接受RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞治疗的患者中有42%发生输液相关反应，包括3级不良反应(1.3%)。由于IRR而改变输液的发生率为40%，0.7%的患者永久停止使用RYBREVANT®。

RYBREVANT®作为单一代理

基于安全人群，将RYBREVANT®作为单一药物治疗的患者中，有66%的患者发生了IRR。在第1周第1天接受治疗的患者中，65%经历了IRR，而第2天输液的IRR发生率为3.4%，第2周输液的IRR发生率为0.4%，后续输液的累积IRR发生率为1.1%。报告的IRR中，97%为1~2级，2.2%为3级，0.4%为4级。中位起病时间为开始输液后1小时(0.1~18小时)。62%的患者因IRR而修改输液，1.3%的患者因IRR而永久停止®治疗。

预先服用抗组胺药、退烧药和糖皮质激素，并按建议输注RYBREVANT®。在第1周和第2周通过外周管路给药。在有心肺复苏药物和设备的情况下，监测患者在RYBREVANT®输注过程中的任何输液反应的体征和症状。如果怀疑有IRR，请中断输液。根据病情严重程度，降低输液速度或永久停止®。

间质性肺疾病/肺炎

RYBREVANT®可引起间质性肺疾病/肺炎。

RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞

根据安全人群，接受®联合卡铂和培美曲塞治疗的患者中，有2.6%的患者发生了3级ILD/肺炎。所有患者都要求永久停药。

RYBREVANT®作为单一代理

根据安全人群，接受RYBREVANT®治疗的患者中有3.3%的患者发生了ILD/肺炎，其中0.7%的患者经历了3级ILD/肺炎。3名患者(1%)因ILD/肺炎而停止®治疗。 监测患者是否出现新的或恶化的ILD/肺炎症状(例如，呼吸困难、咳嗽、发烧)。对于疑似ILD/肺炎的患者，立即停用RYBREVANT®，如果确诊为ILD/肺炎，则永久停止。

皮肤科不良反应

RYBREVANT®可引起皮疹(包括痤疮皮炎)、瘙痒和皮肤干燥。

RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞

RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞可引起皮肤科不良反应。根据安全人群，接受®联合卡铂和培美曲塞治疗的患者中有89%出现皮疹，包括3级不良反应(19%)。19%的患者出现皮疹，导致剂量减少；2%的患者永久停止使用RYBREVANT®，1.3%的患者停止使用培美曲塞。

RYBREVANT®作为单一代理

根据安全人群，接受RYBREVANT®治疗的患者中有74%出现皮疹，其中3.3%的患者出现3级皮疹。出现皮疹的中位时间为14天(范围为1至276天)。5%的患者出现皮疹导致剂量减少，0.7%的患者因皮疹而永久停止使用®。

RYBREVANT®单药治疗1例(0.3%)出现中毒性表皮坏死松解。

指导患者在使用RYBREVANT®治疗期间和治疗后2个月内限制阳光暴露。建议患者穿防护服，使用广谱UVA/UVB防晒霜。干性皮肤推荐使用不含酒精的润肤霜。

如果发生皮肤反应，开始使用局部皮质类固醇和局部和/或口服抗生素。对于3级反应，添加口服类固醇，并考虑皮肤科咨询。及时将出现严重皮疹、外观或分布不典型、或在两周内没有改善的患者转介给皮肤科医生。根据病情严重程度暂停、减量或永久停止®。

眼部毒性

RYBREVANT®可引起眼部毒性，包括角膜炎、干眼症状、结膜红肿、视力模糊、视力障碍、眼部瘙痒和葡萄膜炎。

RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞

基于安全人群，RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞可引起眼部毒性，包括眼缘炎、干眼、结膜红肿、视力模糊和眼瘙痒。所有项目均为1-2级。

RYBREVANT®作为单一代理

根据安全人群，接受®治疗的患者中发生角膜炎的比例为0.7%，发生葡萄膜炎的比例为0.3%。所有项目均为1-2级。及时将出现眼部症状的患者转介给眼科医生。根据病情严重程度暂停、减量或永久停止®。

胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制和动物模型的研究结果，RYBREVANT®在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。告知女性生殖潜力对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性患者在治疗期间和最后一剂RYBREVANT®后3个月使用有效的避孕措施。

不良反应

RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞

在Papillon临床试验中，接受RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞治疗的15 1例患者中，最常见的不良反应(≥2 0%)是皮疹(90%)、指甲毒性(62%)、口腔炎(43%)、输液相关反应(42%)、乏力(42%)、浮肿(40%)、便秘(40%)、食欲下降(36%)、恶心(36%)、新冠肺炎(24%)、腹泻(21%)和呕吐(21%)。最常见的3-4级实验室异常(≥2%)是白蛋白降低(7%)，丙氨酸氨基转移酶升高(4%)，γ-谷氨酰转移酶升高(4%)，钠降低(7%)，钾降低(11%)，镁降低(2%)，白细胞(17%)，血红蛋白(11%)，中性粒细胞(36%)，血小板(10%)，淋巴细胞(11%)。

接受RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞治疗的患者中有37%出现严重不良反应。≥中2%的患者出现严重不良反应，包括皮疹、肺炎、肺间质纤维化、肺栓塞、呕吐、新冠肺炎等。发生致死性不良反应7例(4.6%)，原因包括肺炎、脑血管意外、心跳呼吸骤停、新冠肺炎、败血症和死亡(未作特殊说明)。

RYBREVANT®作为单一代理

在接受RYBREVANT®单药治疗的12 9名患者中，最常见的不良反应(≥2 0%)是皮疹(84%)、IRR(%)、甲皱(50%)、肌肉骨骼疼痛(47%)、呼吸困难(37%)、恶心(36%)、乏力(33%)、浮肿(27%)、口炎(26%)、咳嗽(25%)、便秘(23%)和呕吐(22%)。最常见的3-4级实验室异常(≥2%)是淋巴细胞减少(8%)、白蛋白降低(8%)、磷降低(8%)、钾降低(6%)、碱性磷酸酶升高(4.8%)、血糖升高(4%)、γ-谷氨酰转移酶升高(4%)、钠降低(4%)。

接受RYBREVANT®治疗的患者中有30%出现严重不良反应。≥中2%的患者出现严重不良反应，包括肺栓塞、肺炎/间质性肺炎、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、肺炎和肌肉无力。2例(1.5%)因肺炎发生致死性不良反应，1例(0.8%)因猝死发生。

请阅读RYBREVANT®的完整说明信息。

关于强生

在强生公司，我们相信健康就是一切。我们在医疗创新方面的实力使我们能够建立一个预防、治疗和治愈复杂疾病的世界，治疗更智能、侵入性更小，解决方案是个性化的。通过我们在创新医学和医疗技术方面的专业知识，我们处于独特的地位，能够在今天的全方位医疗解决方案中创新，实现明天的突破，并深刻影响人类的健康。欲了解更多信息，请访问https://www.jnj.com/或www.janssen.com/johnson-johnson-innovative-medicine.。请通过@JanssenUS和@JNJInnovMed关注我们。Janssen Research&Development，LLC和Janssen Biotech，Inc.是强生公司。

有关前瞻性陈述的注意事项

1.ClinicalTrials.gov.在表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(Paloma-3)参与者中，拉泽替尼联合皮下阿米万塔单抗与静脉注射阿米万塔单抗的比较研究。Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05388669.访问时间为2024年5月。2.ClinicalTrials.gov。Amivantamab在晚期或转移性实体肿瘤参与者中的研究，包括表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(Paloma-2)。Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05498428.访问时间为2024年5月。3.RYBREVANT®：预描述信息。宾夕法尼亚州霍舍姆：扬森生物技术公司4经NCCN非小细胞肺癌肿瘤学临床实践指南(NCCN Guidments®)许可引用V.1.2024©国家综合癌症网络公司。保留所有权利。要查看该指南的最新完整版本，请访问NCCN.org。进入M 2024号公路。5.ClinicalTrials.gov。Amivantamab皮下给药治疗晚期实体恶性肿瘤的研究可在以下网址获得：https://clinicaltrials.gov/study/NCT04606381.访问时间为2024年5月。6.ClinicalTrials.gov。阿米万塔单抗和卡铂-培美曲塞联合治疗以表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入(乳头状)为特征的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的对比研究。可在以下网址获得：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04538664.访问时间为2024年5月。7.ClinicalTrials.gov。Amivantamab和Lazertinib联合铂类化疗与铂类化疗治疗Osimertinib失效后局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的比较研究(Mariposa-2)。可在以下网址获得：https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04988295.访问时间为2024年5月。8.ClinicalTrials.gov。Amivantamab和Lazertinib联合治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(Mariposa)的研究可在以下网址获得：https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04487080.访问时间为2024年5月。9.ClinicalTrials.gov。Amivantamab，一种人类双特异性EGFR和cMET抗体，在晚期非小细胞肺癌(蛹)参与者中的研究。Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776.访问时间为2024年5月。10.ClinicalTrials.gov。拉泽替尼作为单一疗法或与阿米凡塔单抗联合治疗晚期非小细胞肺癌(蛹-2)的研究。Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04077463.访问时间为2024年5月。11.ClinicalTrials.gov。Amivantamab和Capmatinib联合治疗不能切除的转移性非小细胞肺癌的研究Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05488314.访问时间为2024年5月。12.ClinicalTrials.gov。Amivantamab和Cetrelimab联合治疗转移性非小细胞肺癌的研究Https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05908734?term=polydamas&rank=1.于2024年5月访问。13.ClinicalTrials.gov。减少Amivantamab相关输液相关反应的前用药(SKIPPirr)。Https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05663866.访问时间为2024年5月。14.Cho BC等人。(2023年)。拉泽替尼与吉非替尼作为EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗：来自LASER301的结果。J·克莱恩·奥科尔。JCO2300515。推进网上出版。Https://doi.org/10.1200/JCO.23.00515.15个国家是世界卫生组织。癌症。Https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer.访问时间为2024年5月。16日，美国癌症协会。什么是肺癌？Https://www.cancer.org/content/cancer/en/cancer/lung-cancer/about/what-is.html.访问时间为2024年3月。17.小奥克斯纳德等人。携带EGFR外显子20插入的肺癌的自然病史和分子特征。J·托拉克·奥科尔。2013年2月；8(2)：179-84。DOI：10.1097/JTO.0b013e3182779d18.18、Bauml JM等人。EGFR外显子20插入突变变异的漏诊：来自基于NGS的真实世界数据集的估计。摘要发表于：世界肺癌年会；2021年1月29日；新加坡。19.Pennell na，等人。切除表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者接受厄洛替尼佐剂治疗的II期试验。J·克莱恩·奥科尔。37：97-104。20.Burnett H，et al.进展期非小细胞肺癌中EGFR外显子20插入的流行病学和临床负担：系统的文献综述。摘要发表于：世界肺癌年会；2021年1月29日；新加坡。21、张燕玲等人。非小细胞肺癌患者中EGFR突变的患病率：一项系统回顾和荟萃分析。目标是。2016年；7(48)：78985-78993。22、Midha A等人。腺癌组织学中的非小细胞肺癌中EGFR突变发生率：按种族分类的系统回顾和全球地图。美国癌症研究杂志，2015；5(9)：2892-2911。23日，美国肺脏协会。表皮生长因子受体与肺癌Https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/lung-cancer/symptoms-diagnosis/biomarker-testing/egfr.访问时间为2024年5月。24.Howlader N等人。《SEER癌症统计评论，1975-2016》，国家癌症研究所。贝塞斯达，医学，https://seer.cancer.gov/csr/1975_2016/，基于2018年11月提交的SEER数据，发布在SEER网站上。25岁的林俊杰等人。EGFR-TKIs治疗EGFR突变转移性肺腺癌的五年生存率。J·托拉克·奥科尔。2016年4月；11(4)：556-65。26.Arcila，M.等人肺腺癌中EGFR外显子20插入突变：患病率、分子异质性和临床病理特征。摩尔癌症患者。2013年2月；12(2)：220-9。27 Girard N等人。携带EGFR外显子20插入突变和常见EGFR突变的非小细胞肺癌患者的临床结果比较。摘要发表于：世界肺癌年会；2021年1月29日；新加坡。

本新闻稿包含1995年《私人证券诉讼改革法》中关于RYBREVANT®(amivantamab-Vmjw)和拉泽替尼的产品开发、潜在益处和治疗影响的“前瞻性陈述”。提醒读者不要依赖这些前瞻性陈述。这些声明是基于对未来事件的当前预期。如果基本假设被证明是不准确的或已知的，或未知的风险或不确定因素成为现实，实际结果可能与Janssen Research&Development，LLC，Janssen Biotech，Inc.和/或强生公司的预期和预测大不相同。风险和不确定性包括但不限于：产品研发中固有的挑战和不确定性，包括临床成功和获得监管批准的不确定性；商业成功的不确定性；制造困难和延误；竞争，包括竞争对手获得的技术进步、新产品和专利；专利面临的挑战；产品功效或安全问题导致产品召回或监管行动；保健产品和服务购买者行为和支出模式的变化；适用法律和法规的变化，包括全球医疗改革；以及控制医疗成本的趋势。这些风险、不确定因素和其他因素的进一步清单和描述可在强生公司截至2023年12月31日的财政年度Form 10-K年度报告中找到，包括标题为“关于前瞻性陈述的告诫”和“第1A项风险因素”的章节，以及强生公司随后提交给美国证券交易委员会的Form 10-Q季度报告和其他文件中。这些文件的副本可在www.sec.gov、www.jnj.com网站上获得，或应强生公司的要求获得。Janssen Research&Development，LLC、Janssen Biotech，Inc.和强生公司均不承诺根据新信息或未来事件或发展更新任何前瞻性陈述。

†有关详细建议，包括其他治疗方案，请参阅NCCN指南。

‡NCCN针对非小细胞肺癌的指南为应进行检测的某些个体生物标记物提供了建议，并推荐了检测技术，但不认可任何特定的商业可获得的生物标记物分析或商业实验室。

§NCCN内容不构成医疗建议，不应用来代替注册从业者寻求专业医疗建议、诊断或治疗。NCCN对其内容、使用或应用不作任何形式的担保，对其应用或使用不承担任何责任。

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