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2024-07-11 18:09
●Augtyro(瑞普替尼)是唯一获得FDA批准用于NTRK阳性肿瘤的治疗方案,药物在未接受过TKI治疗与TKI经治的实体瘤患者中均进行了研究,并在TRIDENT-1试验中显示出了具有临床意义的反应率
●此次加速批准标志着瑞普替尼在美国获得了第二个适应症
Jiuzhou News
6月13日,百时美施贵宝(BMS)宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已加速批准Augtyro(repotrectinib/瑞普替尼)用于治疗成人和12岁及以上儿童携带神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的局部晚期或转移实体瘤,这些实体瘤手术切除可能导致严重并发症,并且在治疗后病情进展或没有满意的替代疗法。此项批准基于I/II期TRIDENT-1研究的结果,研究评估了瑞普替尼对NTRK阳性实体瘤成人患者的治疗作用,并根据总体缓解率和持续缓解时间获得加速批准。这一适应症的继续批准,可能取决于确认性试验中对临床益处的验证结果。
TRIDENT-1全球试验负责人,纪念斯隆凯特琳癌症中心Alexander Drilon博士表示“NTRK融合阳性肿瘤在临床治疗中可能面临挑战,因此对于这些患者来说拥有额外的治疗选择非常重要。FDA批准瑞普替尼为我们的工具箱增添了一个重要工具,为肿瘤学家提供了一款可用于治疗NTRK融合阳性实体瘤的下一代TKI,包括未接受过TKI治疗的患者以及TKI经治患者。”
TRIDENT-1试验纳入了TKI初治患者(n=40)和TKI经治患者(n=48),这些患者患有NTRK阳性局部晚期/转移性实体瘤,总共包括了15种不同类型的癌症。在TKI初治患者中,中位随访时间为17.8个月,确认客观缓解率(cORR)为58%,其中43%的患者获得部分缓解(PR),15%的患者获得完全缓解(CR)。在对TKI初治有缓解的患者中,83%的患者在使用瑞普替尼一年后仍然有缓解,中位缓解持续时间(mDOR)尚未达到。在TKI经治的患者中,中位随访时间为20.1个月,cORR为50%,其中50%的患者为PR。42% TKI经治且有反应的患者在使用瑞普替尼一年后仍然有反应,mDOR为9.9个月。在基线时有可测量的中枢神经系统(CNS)转移的患者中,2名TKI初治患者、3名TK经治患者均具有颅内反应。
在TRIDENT-1研究中,对426名瑞普替尼治疗患者进行了安全性评估。7%的患者因AE而永久停药,50%患者因AE而中断用药,38%患者因AE而减少剂量。35%接受治疗患者出现严重不良反应(SAE),≥2%发生率的SAE包括肺炎(6.3%)、呼吸困难(3.1%)、胸腔积液(2.8%)和缺氧(2.6%),3.5%患者出现致命性AE。最常见(≥20%)的AE是头晕(65%)、味觉障碍(54%)、周围神经病变(49%)、便秘(38%)、呼吸困难(30%)、疲劳(30%)、共济失调(28%)、认知障碍(25%)、肌肉无力(20%)和恶心(20%);2.8%的患者出现3级头晕。
小结
ROS1是非小细胞肺癌(NSCLC)的常见突变位点之一,目前已有克唑替尼、恩曲替尼和瑞普替尼3款靶向药物获批,用于治疗ROS1阳性NSCLC(此外,三款药物还获批用于ALK阳性NSCLC或NTRK基因突变晚期实体瘤)。因为ALK和ROS1激酶的结构域尤其是催化区ATP结合位点的氨基酸序列高度同源(84%),不少ALK-TKI对ROS1阳性患者同样有效。
目前仅克唑替尼获批双靶点适应症,新一代产品包括安奈克替尼、他雷替尼、洛拉替尼也已在临床研究中崭露头角,即将加入ROS1-TKI药物商业化竞争之中。此外,还有处于早期临床阶段产品包括,伊鲁阿克(齐鲁)、XZP-5955和XZP-53621(轩竹)、JYP0322(嘉越)。
▲图1 ROS1阳性NSCLC靶向治疗药物研发进展
过去几年,ROS1-TKI领域发生多笔资产交易:包括再鼎医药在2020年以1.76亿美元总价引进Turning Point的普瑞替尼的大中华区独家权益;两年后BMS以41亿美元对价收购Turning Point(公司最核心的产品便是普瑞替尼)。信达生物在2021年以1.89亿美元总额,获得葆元医药他雷替尼(taletrectinib)大中华区权益;2023年葆元再将taletrectinib日本权益授权给Nippon Kayaku;今年葆元被Nuvation Bio收购,双方共同开发taletrectinib。以及基石药业与辉瑞就洛拉替尼达成的深度合作。
国内ROS1药物市场竞争刚刚打响,除了克唑替尼在国内较早获批外,新一代产品恩曲替尼、普瑞替尼以及安奈克替尼在2022年开始陆续获批。“头三家”基本处于商业化初期,接下去将共同开拓ROS1市场,并瓜分较大部分的市场份额。而目前还处于1期或2期临床阶段候选药物,尚未发现有迭代设计,可能在疗效不会有较大的突破,但商业进程已经落后2~3年以上,彼时先发产品已经站稳脚跟,商业化前景难言乐观。
文章转载自南京康川济
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