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2024-07-20 09:15
文|胡香赟
编辑|海若镜
失控,往往是突然出现的,即便之前一些小事已有征兆。
张黎母亲开始有头昏、记性差等症状时,被当做了轻度脑梗,“以为不算严重”。但有一天,母亲在购物软件上兑换优惠券失败,突然“变得很狂躁,觉得自己什么都不会”,紧接着她忘掉了自己和家人的名字、房间的布局。直到她的方位感和安全感全部消失,张黎才被医生告知,这就是阿尔兹海默症(AD),也就是常说的“老年痴呆”。
临床上,此时是很多阿尔兹海默症患者、家属求医问诊的起点。但从疾病进展来看,在这个阶段,多数患者已到了“积重难返”的中、重度阶段,药物治疗很难起效。
直到近期,两款针对早期阿尔兹海默症患者的治疗药物取得进展:7月上旬,礼来的Aβ靶向新药Donanemab获批在美国上市,成为FDA全面批准的第二款AD治疗药物;目前,该产品也已被中国国家药监局纳入优先审评品种名单。另一款来自渤健/卫材的同类型AD药获批更早,近期已在中国投入临床使用。
医疗界振奋于阿尔兹海默症终于从过去的对症治疗干预,向“精准靶向治疗时代”迈进。对于张黎等病友家属来说,过去看着家人“在治疗中仍每况愈下”的痛苦,或许能得到些许宽慰。
即便这两款新药价格不菲,年治疗费用都在20万元人民币上下,且医保尚无法报销。但这段时间,张黎所在的病友群中关于新药的讨论持续不断:谁用到了、在哪里用、用了之后怎么样?承受着巨大照护压力的人们,在为家人和自己寻找着希望。
当治疗窗口被打开,这些新药将如何搅动AD治疗市场?
先于Donanemab,6月底时,Lecanemab(仑卡奈单抗)已开始在中国使用。三期临床试验中,相较于未用药的对照组,使用Lecanemab的患者认知水平和生活功能下降速度减缓了27%。
36氪从多家已上架,或即将引进Lecanemab的医疗机构处了解到,患者对尝试新药的期待相对强烈。上海冬雷脑科医院神经内科医生薛战尤还提到,有时一下午“就能接到很多位患者的用药咨询”。
而本次获批的Donanemab,在延缓患者认知水平下降的速度方面,取得了更好的临床数据,达到35%;此外,患者疾病进展至下一阶段的风险降低了39%。
一个有趣的插曲是,在最终的上市审评会阶段,FDA的顾问们直接为其投出了“11:0”的全员赞成表决。据外媒报道,这些专家们其实“没有过多关注Donanemab的药效,因为他们一致认为数据足够令人信服”,更多的讨论其实都在围绕药物究竟对谁有效,以及应如何应用而进行。
监管部门的关注点之所以在此,是因为两款药物都针对早期患者。而这在阿尔兹海默症治疗领域,曾是一个“无人之境”。
从原理上讲,它们沿用的都是Aβ类淀粉样蛋白级联假说的开发思路,这是“当前最受学界认可的主流阿尔兹海默症致病原因”。其认为,一种名为Aβ(胞外淀粉样蛋白β)的蛋白沉积形成的粉样斑块会引发Tau蛋白过度磷酸化等反应,导致神经元受损,继而痴呆。
因此,阻止Aβ沉积就成为一种“可靠的对因治疗方式”,相应靶向Aβ疾病修饰药物的突出优势也在于,可以从更早期开始干预阿尔兹海默症的发展。
结合Aβ生物标志物检测结果和临床症状的不同,阿尔兹海默症被划分为临床前AD、轻度认知损害和痴呆(轻、中、重)三种不同的阶段,对应持续状态一般为1-3年、2-10年和8-12年。
及至目前,多数阿尔兹海默症患者被正式确诊往往是在中后期。“这时认知已经被不可逆地损伤了,拯救的意义并不大。”张黎直言。患者家属之外,药企研发人员的身份,也让他更直观地看到靶向药带给阿尔兹海默症治疗领域的意义。
36氪了解到,传统的阿尔兹海默症治疗药物以美金刚、甘露特钠胶囊(GV-971)等胆碱酯酶抑制剂为主,多面向中、重度患者,普遍存在疗效不足的问题。能“在短期内对症治疗”,但难以针对明确病因机制延缓疾病进程,且“患者对药物的反应往往不同,比如有些表现为记忆力衰退略有缓解,有些只是没有加重”,薛战尤解释。
“阿尔兹海默治疗的目标应该是在正常的生命周期里,延缓早期患者进入中、重度疾病阶段,比如原本早期发展至中度是5年,现在吃药后这一时间段会进一步延长,而Lecanemab和Donanemab这两款靶向药正是通过清除Aβ实现这一点的。”
因此,在业界看来,哪怕这些靶向药无法停止疾病进展,但一定程度上的病程延缓,“已经是一个很好的趋势”。
但站在患者的立场上,新药仍然存在不确定性。截至目前,沿用Aβ级联假说而获批的药物总共只有三款,拿下全面批准的只有Lecanemab和Donanemab两个,且“由于问世不久,随访数据并不多”;在安全性上,Aβ抗体也普遍存在一定的淀粉样蛋白相关脑水肿、脑出血的风险。
那么,面对这样一种相对更好,但仍不完美的阿尔兹海默症治疗药物,患者的买单意愿究竟如何?
先于疗效,靶向药带给阿尔兹海默症患者群体更直接的体验其实在于:贵。
Donanemab获批后,礼来同步披露了的价格:规格350mg的产品一支定价695.65美元,按照每4周用一次药,前三次750mg、随后1400mg的使用剂量计算,年费约为3.2万美元,约合23万人民币。
而Lecanemab在美国和中国市场的治疗年费分别为2.65万美元和18万人民币。
在一些药企人士看来,这些定价已经“堪称业界良心”。但在“买单”环节,昂贵的靶向新药是否真的能成为首选,仍然要打个问号。
相比于近期新上市的这些靶向药,传统阿尔兹海默症治疗药物的价格要低得多。在国内,早期时,相关药物的月费一般在1000多元,一年药费大概在1万元出头。2019年年底,绿谷制药GV-971作为一款“新药”在中国上市时,月费为3580元,仅仅贵了一倍多的价格,就曾引起强烈争议。
在国外,Aβ靶向药的“问世”时间相对更长,相关销售数据也能在一定程度上说明这个问题。
2023年年初,Lecanemab就已经在海外市场开卖,首年销售战绩仅有1000万美元。尽管2024年的放量开始增速,一季度销售额已突破1900万美元,但距离卫材做出的“2030年70亿美元”预期仍然很远。且Donanemab获批后,两款产品或构成直接竞争关系,“重磅炸弹”的表现仍无定数。
而2021年,最早一款上市的Aβ药物Aduhelm,治疗年费高达一年5.6万美元,加之疗效上的争议,美国医保曾公开表示拒绝为其买单。2021和2022两年的销售额总计也没能突破1000万美元。今年年初,渤健重新规划其在AD领域的布局时,这款产品已经成为“弃子”,相关权益也被退还给了合作的瑞士企业Neurimmune。
昂贵的阿尔兹海默症药物卖不好。这笔经济账的本质矛盾在于,无法治愈的前提下,用每年20万人民币换来一个既定的失败结局是否值得。
6月底,渤健的特效药上架后,上海、浙江等地医院开始为阿尔兹海默症早期患者进行注射治疗。在社交媒体上,该话题一度冲上热搜,不少网友称之为“救命药”,期待能“挽留住老人们的记忆”。
尽管部分人认为“一年18万也值”,但“失能状态不是不来,只是晚来”的担忧,放大了犹豫情绪;张黎也提到,在一些家属群的反馈中,病友们最期盼的结果“仍然是治愈”。
如果只是延缓,而非治愈,就意味着每年用药费用都在18万元。除此之外,阿尔兹海默症照护负担极重,“作为神经退行性疾病,阿尔兹海默症患者的各类系统也会出现功能衰退,如不会吞咽、忘记冷暖,肌肉可能会忘记该如何完成自发性工作,至少需要1-2个人全职轮流照顾。”张黎解释。
2023年中国脑健康大会上披露的相关数据称,如果按照1000万的患者规模计算,中国每年的AD经济负担达到1.6万亿元。
沉重的经济负担面前,药企也在寻求一定解法。礼来方面称,不同于先前两款需要持续用药的Aβ产品,Donanemab“显著降低淀粉样斑块水平”,18个月治疗后的平均降低比例为84%。停止服用后,患者淀粉样蛋白的“再积累速度很慢”。
这使其成为“首个有证据支持在淀粉样斑块被清除后,可以停止治疗的Aβ产品”。最直接的结果就是:减少用药次数、降低成本,带动治疗费用下降。
不过,FDA的审评员们也提到,这种临床试验设计虽然创新,但数据有限的情况下,淀粉样蛋白究竟要减少到什么程度,医生才能判断停药,以及医生应通过什么方法来判断停药 ,都还“存在很大的不确定性”。
另有药企人士表示,归根结底,淀粉样蛋白究竟是导致阿尔兹海默症的直接原因,还是其中一种作用机制,仍未确定。因此,如果如今只能做到延缓认知功能下降,那么其他药物或非药物治疗手段的开发仍然十分必要。
在医药领域,阿尔兹海默症曾是公认的“研发黑洞”。按照美国药物生产与研发协会统计的数据,仅在2000-2017年间,全球范围内阿尔兹海默症药物研发的总投入就超过6000亿美元;失败临床管线超过300种,比例高达99.6%。
如今,新的成药思路虽被跑通,但现有产品并不完美,患者治愈诉求强烈。综合因素下,后来者涌入阿尔兹海默症“黄金市场”的动力愈发强烈。
据公开数据,仅仅是全球阿尔兹海默症药物市场的规模,在2025年时就有望突破300亿美元。
前述药企人士提到,2021年Aduhelm上市后,相关研究就已经在呈现日新月异的变化,“你让我每3个月出去再看一次,都会觉得不一样”。按照美国clinicaltrials.gov网站,截止今年年初,针对AD预防、轻度认知障碍及痴呆阶段的注册临床试验就超过160项,覆盖127款药物;仅在2023年一年间,AD相关临床试验新增项目就有35个。
自Aduhelm开始,阿尔兹海默症已逐渐走出技术沉默周期。“从一开始,Aβ药物的临床试验怎么设计、识别和结合Aβ斑块的表位有怎样的差异等问题都是未知数。到现在,实现早期阶段延缓疾病进程的结果,已经是非常大的进步。”
一方面,新靶点、病理机制的探索,比如tau蛋白、神经炎症,以及多靶点治疗等方式正不断跑出新成果。比如礼来自己在探索的Donanemab“进阶版”Remternetug,靶向的是一种名为N3pG的淀粉样蛋白亚型,或能实现皮下给药,目前已推进至三期临床试验。
在国内,从事阿尔兹海默症研究的企业也不少。据医药魔方数据,截止2023年年底,中国药企布局2个及以上AD研发管线的企业、科研机构已接近40家,包括恒瑞医药(Aβ单抗)、先声药业(QPCT小分子)、通化金马(琥珀八氢氨吖啶小分子)等。
在一些热门靶点的探索上,比如被视为阿尔兹海默症潜力治疗靶点的GLP-1,中国企业中进展快者,如石药集团/天境生物的GLP-1 Fc融合蛋白TG103、质肽生物的GLP-1受体激动剂ZT002,均已获得临床试验默示许可。
另一方面,药物研究也在为CXO、诊断工具、保险支付等上下游产业链带来新的机会。
一个最突出的例子在于诊断。阿尔兹海默症的就诊率很低,直到2019年,国内70%以上的AD患者从未因痴呆症就诊过。这方面,针对生物标志物研究的深入正起到关键作用。比如相较传统的PET和脑脊液生物标志物检测(CSF),血浆生物标志物的使用就具有侵入性小、成本效益等优势,已有产品在欧、美地区已获批使用,或取得相关突破性设备认证;不过,国内目前尚无相关产品获批。
在阿尔兹海默症的治疗上,探索主题长存,市场永远期待一款更好的药出现。只是,期待那款药,能出现得更快一点、更早一点。