日本制药行业黄金年代落幕：新药价格管控的警示

本文来自格隆汇专栏：医药魔方

从1995年到2018年，日本对全球药品市场增长的贡献从18.5% 下降到5.5% ，跌幅达70%。上世纪80年代，总部位于日本的药企推出了全球29%的新化学实体（New chemical entity，NCE），但在接下来的20年里逐渐下降至9% ，到了2010年代，这一比例降又下降至7%；日本药品市场在全球药品市场中的份额则从2003年的12% 下降到2019年的7%。

这一组数据可以说明日本的制药行业在过去40多年经历了什么。

日本曾经拥有一个几乎世界领先的制药工业，如今却失去了这一地位。这并不是说日本不再拥有世界级的制药公司，而是说制药行业领导者的聚集地已经从日本转移到了世界其他地方。

日本的制药行业为何能在二战之后取得成功，但在之后逐渐转向衰落？很多研究都指向了价格管制政策。2022年后，随着药价管控开始成为全球制药行业面临的一场生死战，日本成为业内频繁研究的一个警示案例。

日本制药业的黄金时代

日本的制药行业在第二次世界大战中遭受重创，但是和汽车、消费电子等其他行业一样在战后实现复苏。事实上，日本的制药行业恢复得很快，以至于到1963年已经成为仅次于美国的世界第二大药品生产国；到了20世纪70年代中期，大多数日本公司在药物发现能力上已经赶上外国公司。到1982年，日本在药物研发投入上已成为世界第二大国，仅次于美国。

加州大学伯克利分校Michael Reich教授认为，日本汽车、消费电子或机床工业等行业在战后的恢复是由国际贸易和工业部精英官僚推动的，即通过长期战略规划和强烈的出口导向发展这些产业的国际竞争力，但制药业战后的成功并非如此的路径。相反，Reich从政治经济学的角度进行解读，认为日本制药行业是借助高度规范的市场培育和发展起来的，在这个市场中，医疗卫生政策切实发挥了引导产业发展的作用。

Reich认为，直到20世纪80年代，日本实施了五项关键医疗卫生政策——药品审批政策、医疗保险政策、医生配药政策、医疗服务收费报销政策和药品价格政策——“它们结合在一起，缔造了日本制药业的黄金时代。”

在药品审批政策方面，到20世纪60年代末，日本将外国公司挡在日本市场之外，限制其与日本本土制药公司的竞争 ，使得日本本土公司能更容易获得外国产品的权益，同时无需临床试验即可获得批准，之后上市销售，这帮助日本公司获得了可观的利润。

整个1970年代，日本医疗保健政策的变化逐步减少了对就医的限制，从而促进了国内药品市场规模的扩大。事实上，日本在1961年引入了全民医疗保健制度，它涵盖了国家的每一个公民。全民医疗保险制度还有一个功能是为已获批准的新药物定价。日本制药和医疗器械管理局(PMDA)与卫生、劳动和福利部(MHLW)合作审评和批准药物，制药公司向 PMDA 提交监管文件，PMDA 对其进行审查并向 MHLW 提交建议。是否批准药品申请则取决于厚生劳动省。在批准时，厚生劳动省还根据药品的市场价值确定国家卫生保健系统为药品支付的价格。

医生配药政策是指日本战后允许医生既能开处方又能配药的政策。对医生的服务收费报销政策则意味着医生开出的处方报销起来非常容易，这当然有助于增加药品的消费。最后，日本的药品价格政策则“鼓励医生自由配发药品，并选择产品利润率相对较高的产品”。

英国1982年的一项研究发现，日本的药品价格明显高于瑞士、西德、英国、意大利和法国。该研究认为，20世纪80年代初，日本的药品价格比瑞士和西德高出17% ，比英国高出40% 以上，比法国或意大利高出60% 以上。这为医生和制药商带来了经济利益。

日本在当时以庞大的人口和高昂的药价而闻名，这使得日本对于制药公司来说是一个极具吸引力和有利可图的市场。几十年来，按销售额计算，日本一直是仅次于美国的第二大医药市场。而市场规模又是制药公司决定持续投入创新的一个重要因素，因此，日本制药工业在战后的复兴不仅体现在制药研发投入和总体药品产量方面，也体现在创新水平方面。

事实上，评价一个国家制药产业实力的最重要标准就是看它是否正在推出创新药物。按照这种衡量标准，日本制药业在上世纪80年代可谓达到顶峰。在创新方面，20世纪80年代初，总部设在日本的制药公司开始赶上或超过欧洲的竞争对手，1980-1984 年间，全球范围上市的主要创新药中，有 16% 由日本药企原创，这一比例超过了德国的 15% 和瑞士的 13%。在 20 世纪 80 年代的十年间，总部设在日本的药企共推出了 130 种新化学实体（NCEs) ，这个数字几乎是70年代的2倍，也占到全球新化学实体总量的 29%。20 世纪 80 年代，日本在医药创新水平方面与美国可以说是并驾齐驱。如果考虑到新化学实体销售贡献占国家GDP的比重，日本甚至领先于美国。

然而，日本制药行业的发展在 20 世纪 80 年代达到顶峰后，在随后几十年里开始逐步下滑，这反映在许多衡量指标上，包括创新新药的数量、研发投入水平、论文发表和专利数量、以及出口规模等等。

如开篇所述，在20世纪80年代，总部设在日本的药企上市NCEs 的数量占到全球的29% ，但是在接下来的20年里，这一比例下降到仅仅9% 。显然，从新药的绝对数量和全球份额来看，总部设在日本的药企的创新程度在1980年代后大幅下降。

日本制药业在20世纪80年代之后的相对衰退还可以通过许多其他指标来看到。比如，医药研发方面的投入。1987年，美国药企在医药研发方面的投入是日本的两倍多(按当前购买力平价美元计算，美国为 41 亿美元，日本为 19 亿美元)，不过日本的研发投入占国内生产总值的比例高于美国（0.055% 对 0.046%）。

然而，在随后的20年里，日本和美国医药研发投入的差距大幅拉大，到 2018 年，美国制药公司的研发投入是日本公司的5.5倍（745 vs 135亿美元) ，占 GDP 的比例相比日本高出约33% 。如果看各国在全球制药研发总投入中的占比，从1987年到2018年，日本的占比从14.1% 下降到7.3%，而美国的从30% 上升到40% 。

药品价格过度管制的后果: 日本的警示

过去40年里，许多政策和商业因素导致日本丢失了在制药行业的领导地位，但其中最重要的因素是日本从20世纪80年代开始实行的严格的药品价格控制。

在20世纪80年代，随着日本开始实行药品价格管制，一切都开始改变。具体来说，日本从1981年开始实行两年一次的药品降价政策，首先是全面大幅下调18.6% ，随后是两年一次的价格下调。1982年，日本也终止了对老年人的免费医疗保险，两项政策结合起来，使日本药品产量的年均增长率从20世纪70年代5.2% 降至80年代的3.8% 。

正如日本学者Maki Umemura所写的那样，“两年一度的降价对日本制药公司投入研发的积极性产生了严重的负面影响。”这是因为日本严格的价格管制不仅压缩了生物医药行业创新的潜在利润，打击了投入的积极性，还削低了制药公司的收入，从而降低了他们持续投入研发的能力。

事实上，Umemura 发现，仅从1981年到1991年的十年间，日本的药品价格就下降了67.9% 。随着药品价格下降，日本贡献全球新化学实体的数量占比也逐渐下降，两者呈现出来的趋势是一致的。

正如Maki Umemura所解释的那样：在整个专利保护期内，不论创新价值如何，日本都会对药品价格进行定期的统一调整。这些降价措施刺激日本公司推出一系列寿命短、创新价值低、可以收回研发成本的新药，而不是专注开发更实质性的创新产品。虽然整个行业加强了研发导向，但大多数日本公司的投入都少于美国和欧洲公司，这也让他们在海外推出更具竞争力突破性药物的前景堪忧。

Heather O’Neill 和 Lena Crain 在2005年一份题为《价格管制对药物研发和创新的影响》的报告中写道: 日本政府基于市场上的老药为新上市药物定价，最近对于真正的创新药物已经允许溢价，但即使有了溢价，初始价格也不会高于老药。而且新药产品上市后，随着产品的成熟，政府还会降低药品价格，这使得新产品刚上市的价格就是最高价。低廉的入门价格，加上通货膨胀的影响，阻碍了药企投入新产品的开发。

Heather O’Neill 和 Lena Crain开发了一个计量经济学模型来评估日本药品价格控制政策对日本医药创新的影响。”他们的模型发现，在1980年至2002年期间，在控制研发相关变量的情况下，日本每年批准的 NCEs 数量平均比美国少7.5个。两位作者总结道，“日本的药品价格管控创造了一种不利于创新的环境。

2004年经济合作与发展组织(OECD)关于日本生物技术创新体系的报告给出的结论是一致的，报告写道：现行医疗保险制度下，日本的药品价格不是由竞争决定的，而是由药品价格标准决定的，这阻碍了公平的市场竞争，而且由于历史上缺乏鼓励临床医疗机构（也就是药品使用者）大胆应用创新药物的机制，削弱了制药企业开发创新药物的动力。

正如 Umemura 总结的那样，“由于日本制药公司的创新药无法通过一个自由的市场价格获得收益，许多公司倾向于尽量减少研发方面的投入... 限制药品价格不仅导致利润减少，也让制药公司特不再有能力在在研发上追求风险更高、成本更高或更复杂的投资。总之，政府遏制药品价格的政策削弱了企业在研发方面进行大量投入的能力和意愿。”

日本的制药业在20世纪80年代达到了顶峰，至少就NCEs 数量的全球占比而言是这样的，而价格控制政策在20世纪80年代早期开始生效，由于药物可能需要十年或更长时间才能开发出来，价格管制对药物创新的影响随着时间的推移变得更加明显。

处在十字路口: 药品价格**和创新如何协调

对于日本的药价管控，制药公司毫无疑问当然不满意，因为他们在日本市场年复一年越来越难赚到钱。

日本也认识到国内制药行业变得步履蹒跚，于是在2010年推出了一个名为“价格维持溢价（PMP）”的试点项目，目的是为医疗健康领域的创新者创造一个稳定可靠的定价环境。其意图是“鼓励日本创新药物的研发，让药企在仿制药上市之前收回开发成本，并将其再投入到新的产品研发中”。如果一种药物是孤儿药或可以治疗儿科疾病，那么它就有资格适用这个项目，该药物在专利期内的价格可以溢价。

PMP 于2010年作为两年试点项目推出，并于2012年、2014年和2016年续约，然而，在2010年代，该项目支持创新的范围和力度开始大大减弱。特别是在2017年12月，日本厚生劳动省推出了**措施，大幅减少了为获得 PMP 资格而被认定为“创新”的专利药品数量。日本政府还在 2018 年降低了正在进行的卫生技术评估（HTA）成本效益试点项目中的几种创新药物的价格，减少了因创新性和临床效益而在上市时给予的价格溢价（基于每质量调整生命年 500 万日元的成本效益阈值）。2018年，监管机构宣布他们将减少有资格获得维持价格溢价的药品数量。那一年，只有560种药物被授予这一称号，而2016年只有823种。

2021年4月，日本控制药品价格的力度又迈出了一步。日本宣布，对于政府报销价格与批发商受调查价格之间差额超过 5%的所有药品，实施年度降价。

换句话说，虽然日本的药品定价环境在进入2010年代的前几年似乎有所改善，但之后又开始恶化。事实上，根据美国药品研究与制造商协会提供的数据，日本自2017年以来对药品价格的修订可能已经将药品价格降低了近20%。

此外，有一些证据表明，日本过去10年不断变化的药品定价政策，可能对日本制药行业的竞争力先是产生了积极影响，之后又产生了负面的影响。例如，从2010年到2017年，日本的生物医药产值增长了14.7% ，从1150亿美元增长到1320亿美元，但自2017年以来，它又缩减了10% 。

同样，从2009年到2016年，日本的临床试验活动和正在开发的新药数量显著上升，在此期间达到8% 的复合年增长率，超过了美国的5% ；但是这一增长率在2016年之后放缓至仅3% ，不到美国增长率的一半，这两个国家也都被中国更快的增长率远远超过。

在这种政策之下，制药公司需要一个较长的时间来收回投资，然后才能重新投入于研发。这对早期创新产生了重大影响，2015年到2023年，源自日本的临床早期项目资产数量全球占比从8%下降到6% 。另一方面，同期中国临床早起资产的份额从5% 飙升至惊人的21% 。

正如《评估日本药品定价体系为扩大市场而重新定价》这份报告中得出的结论: 与其他发达国家相比，日本制药公司推出新药的积极性较低，主要原因是监管部门对额外的临床试验、新药降价和定期降价有独特的要求......从这个角度来看，日本要想在持续开发满足患者需求的创新药物方面提高国际竞争力，就必须建立一个定价体系，使制药公司能够充分投资于临床试验，并向日本市场提供新药。遗憾的是，分析表明，日本重新定价和激励制度的矛盾导致药物价格无法反映创新药物的真实价值。

不管是80年代开始的药品价格控制，还是2020年代后不断变化的政策，自2015年以来，日本的药品定价机制已经发生了50多次变化。日本医疗体系始终无法回避的问题是，日本是世界上老龄化最严重的国家，随之而来的是医疗保健支出的增加，给国家医疗保险体系带来了越来越大的压力。另一个问题是日本的出生率较低，日本必须养活越来越多的老年人，但年轻人却越来越少。这就是医疗保险体系的问题所在。为了确保财务上的可行性，政府开始迫使制造商降低价格。在许多情况下，日本的药品价格只有美国的一半左右。

总而言之，日本制药产业发展停滞的最大原因仍然是日本市场缺乏吸引力，而追逐利润的公司正日益失去在日本开发新药的动力。

药价生死战

处在十字路口的并不仅仅是日本。药价**，创新和医疗成本控制如何平衡是全世界卫生系统都面临的普适难题，也成为制药行业所面临的主要挑战。

2023 年 4 月，欧盟委员会于提出了欧洲药品立法的一揽子**计划。今年3月，该提案在欧洲议会获通过，将立法进程推进至下一阶段。制药业认为，目前的计划将挤压新药的市场保护空间。

在欧盟药品规则**计划泄漏之后，一位又一位的制药公司CEO接连发出警告，称该法案将破坏欧洲制药市场，并迫使企业向其它地方投资。他们甚至威胁，将把他们的业务带到美国。

但是情况没有这么简单，美国药品定价**的影响可能对制药公司产生更大的影响。

美国是世界上最大的创新药物市场，美国的药品价格基本上不受政府管制。一项研究发现，综合考虑所有药物，2018年美国处方药的价格是32个经合组织国家的256% 。但是，优先降低处方药的价格已经成为了美国政府的优先事项，拜登政府的《降低通货膨胀法案》(IRA)中包含的新措施，在一些业内人士看，来代表着重大的价格**即将到来。

美国制药行业相关游说团体纷纷表示，这是一个难以置信的市场空间挤压，这不是一个小市场的边际变化，这是全球最大市场的一个重大变化。

制药行业慢慢意识到了，行业最重要的支付土壤正在发生重大的变化，这甚至是一场全行业面临的生死之战。从投资人、创业公司到大型制药公司，他们作为一整个利益团体，需要更多的发声。

RA capital创始合伙人Peter Kolchinsky 2022年初曾撰文表示，“生物技术行业的社会契约，以及公众对我们行业价值主张的看法贯穿于我们所做的一切。我们已经把这种契约当作理所当然，而它的瓦解已经开始严重威胁我们的创新能力。如果以前不清楚这种影响的话，IRA已经给我们药物开发行业的所有人敲响了警钟: 对我们来说，仅仅治疗和治愈疾病是不够的。”Peter Kolchinsky认为，产业界要帮助保险机构以适当地价格覆盖创新药产品，并赢得公众和决策者的信任，让他们相信我们的产品实际上值得上它的价格。

产业界也在推动相关研究去分析了欧盟和日本的经验，以了解价格控制如何迅速阻碍生物技术行业投资、创新和竞争力。

2022年7月，美国科技政策智库信息技术与创新基金会(Information Technology and Innovation Foundation)旗下的生命科学创新中心发布了一份报告，分析日本的案例，并得出如下最重要的结论：

严格的药品价格管制严重阻碍了日本生物医药行业的竞争力和创新能力；一个国家在生命科学领域的持续领先地位，就像任何先进技术产业一样，从来不是理所当然的。它需要不断的管理，日本政策制定者需要在支持具有竞争力的生物医药产业和管理日益老龄化的人口的整体医疗体系成本这两个利益之间实现更大的监管连贯性，确保持续的支持性政策环境。

报告指出，对于那些目前正在考虑通过立法对美国药品定价体系进行重大**的人来说，日本应该是一个警示故事。

值得注意的是，在讨论日本制药产业近年来的衰落时，中国往往是一个对照坐标系：中国已经成为一个重要的新兴市场和快速增长的市场，一个更重要的创新中心。日本公司开始临床试验的比例从2013年的11% 下降到2023年的4% 。与此同时，根据 IQVIA 的一份报告，同期中国的占比从3% 上升到28%，中国也超过日本成为世界第二大医药市场。

但是现在，中国也面临着与日本同样境况的问题——降低支付成本和支持产业创新如何平衡？特别是，中国和日本的产业环境有很多相似之处——报告显示，过度的药品价格管制是日本制药衰落的关键因素，但随着时间的推移，制药业的疲软因其他影响因素而加剧，例如政府在基础科学研究方面的投资步履蹒跚、监管体系发展缓慢，以及行业与大学之间的关系薄弱，这些因素阻碍了过去几十年里日本制药业从化学向生物学过渡的能力。

日本的案例对中国来说也应当是一个警示故事。