陳庚輝：創新葯「出海」碰壁大多源於經驗不足

本報記者 陳婷 曹學平 深圳報道

「桃李春風一杯酒，江湖夜雨十年燈。Rare but True！」

在美國食品藥品監督管理局（以下簡稱「FDA」）批准Dermavant Sciences公司的VTAMA（中文通用名「本維莫德」）乳膏上市之際，本維莫德的主要發明人陳庚輝在朋友圈發佈了上述動態。

事實上，不止「十年燈」，從發現化合物分子到藥品獲得FDA批文，陳庚輝歷經20年有余。其間，本維莫德在2019年5月獲國家藥監局批准上市，2020年12月被納入國家醫保目錄。

「從藥物的‘零點’開始到進入醫保，相當於跑完了一個全程馬拉松，甚至還多跑了一段。」近日，陳庚輝在接受《中國經營報》記者專訪時表示，其目前已沒親身參與本維莫德的再開發，但仍非常關注靶點AhR（Aryl hydrocarbon Receptor、芳香烴受體）的研究發展。

「創新，是在和上帝打交道，有太多的不確定性。失敗是正常，做成了是意外和運氣。」在陳庚輝看來，如今，中國的創新葯水平持續提高，「出海」碰壁大多源於經驗不足，「安全和有效是兩個關鍵標準。如何獲得監管部門的認可，需要充分的溝通、熟悉遊戲規則等。經驗，是摔出來的。」

發現：不走尋常路

上世紀90年代，正在加拿大西蒙弗雷澤大學（Simon Fraser University）攻讀生物學博士的陳庚輝，其所在團隊從一種土壤線蟲的共生細菌代謝產物中分離出一種芪類小分子化合物。根據其生物學活性，此化合物最終被用來研究治療銀屑病。

銀屑病俗稱「牛皮癬」。中醫有句古話，「內不治喘，外不治癬」，用來比喻這兩種疾病難以治療。據陳庚輝介紹，本維莫德此次獲FDA批准的適應症為斑塊狀銀屑病，在國內亦稱「尋常型」銀屑病，該類型的患者佔比約95%。其中，針對90%的中輕度患者，一線治療以外用藥為主。

過去，治療銀屑病的外用藥主要為糖皮質激素、以卡泊三醇（Calcipotriol）為代表的維生素D3衍生物。「卡泊三醇被發明出來后，大幅提升了使用效果，因此，維生素D3衍生物在當時甚至成爲了非激素用藥的‘金標準’，但它的使用也有潛在的副作用。」陳庚輝説。

事實上，沿着前人的思路，當時的陳庚輝也曾想將上述發現的化合物製成體內用藥，但在隨后的研究中發現，該藥在進入人體后很快被代謝，無法發揮理想效果。

「問題」出現的同時又製造了新的問題。要想解決代謝障礙，擺在陳庚輝面前的是另一道技術難題。不過，陳庚輝轉念一想，代謝快意味着系統的暴露量低，引起系統產生副作用的可能性也隨之變小，「將它天然的缺點變成優點，加上化合物分子小且具有脂溶性，容易被皮膚吸收，我們決定將這款藥改為皮膚外用。」

至此，這款「first-in-class」（全球首創1類新葯）藥物的技術路線確定。但這一切，還都只是開始。

1999年，陳庚輝與同窗李健雄及其導師John M. Webster在加拿大創立Welichem Biotech公司（以下簡稱「加拿大公司」），拿到本維莫德的專利批件，開始對其進行研發。

2000年9月，本維莫德的知識產權進行分離，陳庚輝創立了深圳天濟藥業有限公司（以下簡稱「深圳公司」），擁有該藥的大中華區開發權益，加拿大公司擁有除大中華區以外的開發權益，兩邊同步開展對本維莫德的研究，陳庚輝也奔波於兩地之間。

而就在2003年，SARS病毒肆虐全球，給公共衞生防疫體系帶來一場巨大的挑戰，同時促進了人們對新葯研製的關注度，甚至出現一股海歸成立創新葯企的小浪潮，貝達藥業、百奧泰等均在這時成立。那一年，陳庚輝40歲。

到了2007年，深圳公司、加拿大公司的臨牀前試驗均已完成，當年，加拿大公司就拿到了藥物臨牀批件，且公司已於兩年前在多倫多交易所上市。

新葯研發是一個漫長的過程。直至2007年年底，陳庚輝還帶着兩大摞、壘起來有半等身高的資料，奔走在申請國內臨牀批件的路上。最后，這一成果的取得在該藥物專利后的第十年（即2009年）實現。

2009年，陳庚輝從加拿大公司離職，全身心投入本維莫德的國內研究開發事業，「重頭戲」即將開始。

奔忙：挑戰「金標準」

雖説化合物的發現是「難得的」「幸運的」，但到了臨牀研究階段，也總是「艱難的」「繁重的」。

為推進臨牀研究，陳庚輝再次背起雙肩包，奔赴在尋找實驗室、牽頭人的路上。

一天，陳庚輝來到北京大學人民醫院，當時的他看準了「皮膚科臨牀大咖」——北京大學人民醫院皮膚科主任張建中。張建中自然見過不少前來向他推薦「神藥」的人，「我開始也特別懷疑他講的是否是真的，心想這是不是忽悠，會不會是騙子。」張建中曾在接受媒體採訪時表示。

不過，無懼前面的數次閉門羹、不輕言放棄的陳庚輝，最終憑藉專業與執着説服了張建中，由其擔任本維莫德臨牀試驗的牽頭人。

此后的2009~2016年，張建中領導了本維莫德在國內的I期、II期和Ⅲ期臨牀試驗，合計超過1200例患者參加。

值得一提的是，在Ⅲ期臨牀試驗中，應國家藥監局藥品審評中心要求，本維莫德須與卡泊三醇進行「頭對頭」雙盲試驗。

這場「對決」的結果，就藏在揭盲會一個小小的信封中，但這時，在陳庚輝和張建中心里卻有一塊沉沉的石頭。信封剪開，石頭落地了。結果顯示，本維莫德具有顯著的臨牀優勢。

臨牀試驗進行的同時，陳庚輝也開始為本維莫德的后續發展做打算。

2010年，陳庚輝成立北京文豐天濟醫藥科技有限公司，負責本維莫德的臨牀研究開發；2015年成立廣東中昊藥業有限公司，負責產業化方面工作。

一切準備就緒，2016年8月，本維莫德正式提交註冊申請。此時，臨牀研究時期那堆成一座小山的藥劑盒，以及早已高出陳庚輝一個頭的資料，濃縮成六個大的文件箱，用小車運往業務受理大廳，準備接受監管機構的數輪嚴格審查、覈查。

兩年半后，六大箱文件再次蜕變成一紙證書，這款原本以化學名詞（苯烯莫德）命名的乳膏也正式改名為「本維莫德」，用於局部治療成人輕至中度穩定性尋常型銀屑病。

一年后，國產1類新葯本維莫德乳膏被納入2020版國家醫保準入談判藥品目錄，備受銀屑病患者關注。

轉身：仍痴心於技術

至此，如同陳庚輝所言，作為藥物發明人和研發領導者，自己已經跑完一個全馬，甚至還多跑了一段。此時的他，選擇「歸零」。2021年，陳庚輝離開了自己創立的公司。

不過，本維莫德的故事仍在繼續。

這些年來，本維莫德的開發權在國外幾經轉手，目前為Dermavant Sciences持有，即為現在的VTAMA乳膏。

2022年5月24日，FDA正式批准VTAMA乳膏上市，距其在中國上市約3年時間。Dermavant Sciences官網顯示，這一項批准使VTAMA乳膏成為FDA批准的同類產品中第一種也是唯一一種無類固醇的外用藥物。

這一消息再次勾起了陳庚輝這二十多年的回憶。在半年多來未更新的朋友圈中，他將發現化合物的照片、專利文件截圖、與國內批文的合影，以及Tapinarof乳膏的圖片放在一起，表達萬千思緒。

作為藥物研發者，陳庚輝表示，現在的他依然非常關注本維莫德的進一步開發，以及AhR靶點的研究進展，而對於其多年的新葯研製經驗，如今依舊有不少國內外同行向其「取經」，「能幫就幫，能儘量解答就解答。」陳庚輝説。

與此同時，陳庚輝也時刻關注着中國創新葯的「出海」進展。記者注意到，近年來，部分創新葯企陸續就旗下產品向FDA遞交上市申請，但今年以來，僅有傳奇生物的CAR-T細胞療法產品獲批。

對此，陳庚輝表示，這一方面反映了當前的中國創新葯水平在不斷提高，將會有越來越多的企業到國際舞臺上競爭，眼下的挫折大多因為經驗不足，「證明產品安全、有效，並沒有寫在紙上的絕對標準，這就需要與監管部門進行充分的溝通，確認什麼樣的指標能夠支持‘安全’和‘有效’，從而驅動臨牀試驗。另一方面，除了安全有效性評價試驗，一些註冊法規等管理性工作也要做足，避免出現差錯。」

「註冊申請環節非常複雜，因此不能將目前遇挫的結果簡單化看待，認為是企業、產品自身水平低。在我看來，最大的因素還是經驗不足，哪個地方沒做好就總結教訓。在哪里摔倒，就在哪里重新站起來。」陳庚輝説。