MRNA巨頭最想攻克的，是癌症

去年8月，相繼衝破千億市值的Moderna和BioNTech曾一度手拉手衝進全球藥企市值排行榜的前15位。但短短一年之后，Moderna慘遭腰斬，BioNTech甚至只留到膝蓋。兩大mRNA疫苗廠商同時進入蟄伏期潛心磨刀，準備到下一個風口——癌症疫苗中再繼續互砍。

10月15日，BioNTech的創始人Uğur Şahin夫婦在接受BBC採訪時提到，他們在癌症疫苗領域已經取得了一定突破，成果會在2030年之前問世。這一舉動很難説沒有針鋒相對的意味，因為報道發出前僅3天，Moderna剛剛宣佈與默沙東聯合開發癌症疫苗。而且效果在二級市場立竿見影，Moderna的股價次日開盤猛漲近12%。

今年以來，Moderna和BioNTech的股價都下跌超過40%，兩家企業像一對反目的兄弟，基因、遭遇相同，但態度相斥。

mRNA技術是血脈的紐帶，但被疫情扭曲。mRNA新冠疫苗帶來的鉅額財富像一筆憑空出現的家族遺產，引得兄弟倆對簿公堂。Moderna在8月末起訴BioNTech，認為其與輝瑞合作的新冠疫苗「Comirnaty」侵犯了自己的技術專利，但強調並不尋求將Comirnaty從市場移除或禁售。

其實Comirnaty疫苗的價值已近乎被榨乾，考慮到mRNA技術的巨大潛力，新冠疫苗充其量只算餐前甜點。BioNTech和Moderna的癌症疫苗競備很可能創造出下一個mRNA技術下的重磅炸彈。

值得注意的是，這類癌症疫苗並非是傳統意義中的預防性疫苗，而是治療性疫苗。如果這類疫苗成功問世，可以預見未來mRNA疫苗廠商與創新葯企的邊界將不再清晰，而投資者也似乎願意為這種「轉型」買賬。

事實上，早在疫情爆發前的兩年，癌症疫苗已經有了一定技術積累，主要技術路徑在當時也並不是mRNA。但疫情給了mRNA完成概念驗證的最佳舞臺，也締造了Moderna和BioNTech兩個資本神話。

如今新冠紅利開始消退，握有mRNA技術的少數廠商也將騰出更多精力，探索如何開發癌症疫苗，並與現有療法相結合以得到更好的臨牀數據。而Moderna與BioNTech兩家因新冠疫苗專利拔劍相向的企業，可能也要留到未來的癌症領域再分勝負了。

癌症疫苗難於自證

被mRNA廠商寄予厚望的癌症疫苗其實更多指一種「免疫療法」。

CDE在今年10月9日發佈的《腫瘤治療性疫苗臨牀試驗技術指導原則（徵求意見稿）》中對癌症疫苗有着如下定義：通過誘導或增強機體對腫瘤抗原的特異性主動免疫反應，達到控制、殺傷腫瘤細胞、清除微小殘留病灶，以及建立持久抗腫瘤記憶等治療目的的一類產品。

簡言之，癌症疫苗作為治療手段的原理是通過激活免疫系統去識別、消滅癌細胞。具體機制是找尋癌症突變過程中「順帶」引發的一些隨機突變，這些突變對癌細胞本身的生長和複製幾乎沒有影響，因此不會被狡猾的癌細胞偽裝起來欺騙人體的免疫系統。

科學家們把上述突變中那些表達后能引發免疫調節的蛋白質稱為「腫瘤新抗原」。這其實並不是什麼新鮮事，甚至不是本世紀的發現。

早在90年代初，人們便開始在這一領域發力。研究人員統計了數十種可能激發患者免疫防禦的腫瘤抗原，它們通常在癌細胞生長或擴散時表達，是優秀的腫瘤標誌物。

但最終結果不盡如人意。儘管來自動物實驗的數據顯示充滿希望，但多數癌症疫苗還是沒能阻止腫瘤在人體生長。這些抗原同樣可能少量存在於正常細胞，癌症患者接受化療又會削弱免疫反應，結果是免疫系統對這些「新抗原」也往往睜一隻眼閉一隻眼。

這道難題始終沒有得到很好地克服，以至於到2008年才由俄羅斯率先批准了全球第一款癌症疫苗Oncophage，用來個性化治療早期腎癌，而且這在當年並沒引發多少關注。即便站在今天的視角回看，Oncophage獲批的重要性可能也抵不過BioNTech在同年成立。

實際上，俄羅斯的批准在西方確實顯得有些説服力不足。2009年，希望乘勝追擊的Oncophage意外遭到了歐洲人用醫藥產品委員會的否定，原研廠商Agenus被迫在第二年主動撤銷了上市申請，轉而死磕FDA尋求更高定價的美國市場。而在長達10余年的不懈努力下，這款「first in class」如今已經被FDA列為孤兒藥並進入快速通道，但終究沒能獲批上市。

對比之下，Sipuleucel-T的經歷則從較為「成功」的角度展示了癌症疫苗的困境。Sipuleucel-T在2010年成爲了第一款被FDA批准用於治療的腫瘤疫苗，適應證是無症或輕症前列腺癌。其原研廠商是美國的Dendreon Pharmaceuticals。

不難想象，Sipuleucel-T和Dendreon Pharmaceuticals在當時享受了多少讚美與掌聲，類似「劃時代」與「里程碑」的標籤被貼的滿身都是，但實際上Sipuleucel-T之所以能打動FDA，也只因爲它在臨牀試驗中能把患者的中位生存期延長4個月而已，相應的，患者卻要為此付出單療程9.3萬美元的鉅額支出。

更讓人遺憾的是，Dendreon 甚至在2015年宣佈破產，旗下的Sipuleucel-T也被加拿大的Valeant買走，4億美元的價格不能説便宜，但顯然不該是一個劃時代癌症療法的價格。

mRNA技術可能是最佳答案

對Moderna和BioNTech來説，mRNA技術支持下的癌症疫苗應該有着更高的天花板，被期待成為他們未來長期支撐起千億美元市值大廈的基石。

Moderna和BioNTech目前的市值分別約為550億美元和330億美元，遠沒有巔峰時期千億美元的風光。新冠風口易落，疫苗帶來的千億市值體驗卡保質期很短，但mRNA技術依舊從中獲得了巨大的收益：疫情中完成了重要的概念驗證，而且在癌症疫苗方向上獲得了空前的資本支持。由此mRNA技術在新一輪癌症疫苗競賽中有機會彎道超車。

起初，mRNA技術並不算癌症疫苗的主流技術。早在2017 年，Nature其實已經有報道兩項基於新抗原癌症疫苗獨立試驗的積極臨牀結果：針對腫瘤突變定製的個性化疫苗在黑色素瘤患者治療中獲得了明顯成功，只不過依靠的是腫瘤抗原肽段技術。

2018、2019兩年，根據腫瘤疫苗的來源和構建載體劃分，腫瘤抗原肽段、病毒載體、樹突狀細胞，以及包括mRNA在內的核酸類疫苗等技術路徑都在暗暗較勁，彼此之間各有優劣勢——直到新冠打破平衡，mRNA技術脫穎而出。

在序列設計、遞送系統、放大生產的三大高壁壘之外，過去mRNA距離腫瘤疫苗其實還隔着一層難以捅破的薄紗。

mRNA疫苗的作用機制先是攜帶指令指揮細胞製造特定的蛋白質（抗原），之后這些蛋白質會刺激免疫系統識別併產生抗體。一旦蛋白質製成，就意味着mRNA完成了它的使命，科學家希望它能自行了斷（降解），可很多時候mRNA並不像人們希望的那樣乖巧。

如果降解沒有發生，細胞將源源不斷地生產特定蛋白質。很長時間內，這種「不穩定性」成爲了mRNA難以被使用的一大原因。但在新冠疫苗中，這一問題似乎得到了有效解決，而這種概念驗證在 mRNA 的癌症疫苗故事中至關重要。

畢竟，除去降解上的不穩定性之外，mRNA技術在癌症疫苗中着實有着不少技術優勢。例如mRNA自帶佐劑功能，而且作為內源性抗原可以有效地激發人體生成殺傷性T細胞，這是腫瘤肽段疫苗一直難以直面的痛點；又或者mRNA沒有基因組的整合風險、安全性更高，讓隔壁病毒、細菌載體疫苗滿眼羨慕。

更重要的是，新冠一疫讓人們看到了mRNA技術的不可思議的研發速度，Moderna新冠疫苗從立項到臨牀一期試驗僅用了42天，這意味着無論是商業化進程還是費用，都可以被極大壓縮。

謝菲爾德大學 mRNA 疫苗生產專家 Zoltan Kis 曾對此有所解釋：「與其他路徑的疫苗相比，mRNA並不需要製造真正的抗原，製造mRNA的過程不需要活的細胞，只需要涉及酶的合成反應。」

Zoltan Kis的話其實還帶出了mRNA技術的另一個優勢：只要基礎設施到位，人類理論上可以合成任何類型的mRNA，進而指導人體細胞生產任何癌症蛋白，實現所有類型的癌症治療。

聯合用藥是發展趨勢

治療所有類型癌症固然目前只能停在理論，但似乎也並不是遙不可及。癌症疫苗以「新抗原」為切入點的奇妙之處在於，可以用於治療癌症類型未知的病人，能識別其突變是唯一前提。

只不過，從過往經驗來看，癌症疫苗的臨牀數據通常不是很好。Sipuleucel-T的成功與失敗都建立在「將中位生存期延長了4個月」上面，畢竟與Sipuleucel-T同期的癌症疫苗中絕大多數都因III 期臨牀試驗中未見總體生存期改善而以失敗告終。

先是Bavarian Nordic的前列腺癌PROSTVAC-VF病毒載體疫苗，Galena Biopharma的乳腺癌Neuvax 多肽疫苗相繼失敗。之后Merck主動將兩款Tecemotide 多肽疫苗終止試驗；Cell Genesys失敗的兩款GVAX 同種異體腫瘤疫苗中甚至有一款因增加死亡風險而被迫中止。

臨牀失敗的原因主要有兩點，一方面，人體對很多「新抗原」難以產生免疫應答，另一方面，即便成功引發了免疫應答，但癌細胞依然可能逃逸。

針對尋找完美抗原的難題，當下通過走個性化癌症疫苗路線，以及運用人工智能等新技術正試圖彌補這一缺憾。而對於免疫逃逸難題，后來的新一代癌症疫苗企業們也已經開始吸取先烈們的教訓，開始四處尋求與防止癌細胞逃逸的抗腫瘤靶向藥物聯用。

人們終於發現，在癌症的免疫治療路徑中，疫苗和PD-1類藥物並不是競爭或取代關係。激發自身免疫系統識別癌細胞與解除癌細胞逃逸應該走向合作，1+1會大於2。

今年10月，Moderna與默沙東的合作實際上就是Moderna旗下的mRNA-4157與默沙東的K藥聯合療法，用於治療黑色素瘤。mRNA-4157很可能是未來的一款重磅炸彈。公開資料顯示，這是一款封裝在脂質納米顆粒個性化的新生抗原癌症疫苗，可編碼34種新抗原，已推入臨牀Ⅱ期。

數據顯示，mRNA-4157對惡性腫瘤的控制率（DCR）在90%以上，已經超過了很多免疫治療上市藥物。而且Moderna對外宣稱，這款癌症疫苗與 K藥聯合治療的Ⅱ期研究結果在今年年底之前就會公佈。

壓力來到了BioNTech。

BioNTech的拳頭產品BNT122同樣是一款基於mRNA的個體化新抗原特異性癌症疫苗，同樣是臨牀Ⅱ期，能編碼20種患者特異性新抗原。BioNTech為其挑選的首位伴侶是羅氏旗下的阿替利珠單抗（PD-L1）。

在今年6月公佈的數據中，BNT122與阿替利珠單抗、化療聯用，在治療接受手術切除的胰腺癌患者的Ⅰ期臨牀試驗中取得了積極結果，BioNTech曾有高管表示，BNT122同樣有望用於黑色素瘤與結直腸癌等其他癌症類型適應證，為與Moderna直接競爭埋下了種子。

值得一提的是，除了Moderna和BioNTech這對兒小兄弟，還有一位成立於2000年的老大哥CureVac也一直默默耕耘在mRNA領域，與Moderna、BioNTech被合稱為mRNA三巨頭。在新冠疫苗風口掉隊后，CureVac並不想再錯過癌症疫苗。

今年6月，CureVac 花費超3400萬美元收購了一家名為 「Frame Cancer Therapeutics」的荷蘭Biotech，這家公司正開發新抗原的個性化腫瘤疫苗。而且還有着一個吸引CureVac的新抗原平臺。

CureVac 的首席執行官在一份聲明中説，「Frame 的生物信息學平臺有可能識別出一系列超越傳統新抗原的新抗原，大大增加開發高效癌症疫苗的可能性。」 意圖之明確，躍然紙上。

當新冠疫苗已成過去，新仇和舊恨，財富與夢想，都指向癌症疫苗這塊血與蜜之地。至於2030年前是否真會出現一款新的治療性腫瘤疫苗？我們翹首以待。