抗HIV藥物競賽，太捲了

本文來自微信公眾號：同寫意Biotech（ID：TXYBiotech），作者：楊翼，原文標題：《Gilead與GSK的抗HIV藥物競賽》，題圖來自：視覺中國

長期以來，GSK一直是長效HIV藥物領域的開拓者。在近期的逆轉錄病毒和機會性感染會議（CROI）上，GSK介紹了他們的聯合藥物Cabenuva（包含Cabotegravir和Rilpivirine兩種活性物質） 的數據，可以實現每兩個月注射一次的給藥頻率。

在與競爭對手Gileade的Biktarvy®（每日一次給藥）的頭對頭Solar試驗中，Cabenuva表現出了不次於對手的療效，而且90%的轉換了產品的患者更喜歡長效療法。

Biktarvy®（Bictegravir， Emtricitabin， Tenofovir）

圖1. Bictegravir， emtricitabin， tenofovir化學結構。

Bictegravir （Biktarvy®的活性成分之一）是一種小分子整合酶抑制劑（圖1），用於治療HIV感染。Bictegravir適用於治療既往未接受過抗逆轉錄病毒治療的患者的HIV-1感染。此外，Bictegravir適用於病毒學抑制（HIV-1 RNA <50 c/mL）患者的HIV-1感染管理，這些患者接受了至少三個月的常規抗逆轉錄病毒治療，無治療失敗史且無耐藥性表現。Bictegravir與tenofovir和emtricitabin聯合使用（圖3）。[1]

Bictegravir抑制HIV-1病毒複製到人類基因組中，它抑制病毒DNA鏈轉移到宿主基因組中，從而阻止HIV-1複製。它可以每天服用一次，無需額外給藥。

Cabenuva（Cabotegravir和Rilpivirine）

圖2. Cabotegravir與Rilpivirine化學結構。

GSK的長效HIV藥物Cabenuva包括兩種活性物質：Cabetegravir和Rilpivirine（圖2）。

Cabenuva是一種長效、完整的HIV治療方案，可以每兩個月注射一次，一年只需6次。同bictegravir 一樣，cabotegravir是一種HIV-1整合酶抑制劑（HIV-1 integrase inhibitor），與HIV整合酶的活性位點結合，阻止病毒基因組轉移到宿主基因組中，並阻止病毒複製。[2]Rilpivirine是一種非核苷逆轉錄酶抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor）。[3]

Cabotegravir於2021年1月21日獲得FDA批准，與rilpivirine聯合治療病毒學抑制個體的HIV-1感染。[4]雖然最初為每月給藥一次，但該組合產品於2022年2月1日獲得FDA批准，可以每兩個月給藥一次 並且不需要事先進行口頭導入期（oral lead-in period）。

• 口服 cabotegravir與rilpivirine聯合，用於短期治療HIV-1病毒學抑制的成人，這些成人沒有治療失敗史。[2]

• 肌內緩釋cabotegravir與rilpivirine聯用，被指定為治療成人和12歲及以上體重至少35公斤的青少年HIV-1感染的完整方案，以取代目前那些針對病毒學抑制患者的抗逆轉錄病毒方案。他們採用穩定的抗逆轉錄病毒療法，沒有治療失敗史，並且沒有對 cabotegravir或rilpivirine的耐藥性。[5]

• Cabotegravir的緩釋注射混懸液製劑也適用於體重至少35公斤的高危成人和青少年中預防性獲得性HIV-1感染（即暴露前預防，pre-exposure prophylaxis， PrEP）。[6]

Lenacapavir

雖然長效藥物Cabenuva數據表現優良，但Gilead也有自己開發長效HIV藥物的計劃，lenacapavir就是他們信心的來源。Gilead提供了關於lenacapavir與廣泛中和抗體相結合的早期數據，他們的目標是實現每六個月給藥一次的頻率。

圖3. Lenacapvir化學結構。

抗HIV病毒治療的過程中，最為艱鉅的挑戰之一來自於多藥耐藥性（multidrug resistance）和患者難以堅持治療方案。[7] Lenacapavir是一種小分子藥物（圖3），是首創新葯的衣殼抑制劑（capsid inhibitor）。在體外單一療法中，顯出皮摩爾量級的HIV-1抑制活性，與現有抗逆轉錄病毒藥物幾乎沒有交叉耐藥性，並且通過皮下給藥的方式實現藥代動力學的優化。歐盟委員會於2022年8月22日首次在全球範圍內批准了Lenacapavir治療患有多重耐藥性HIV感染的成人；2022年12月22日，它獲得了FDA的批准。

Lenacapavir是一種具有擴展藥代動力學特性的抗病毒藥物。Lenacapavir通過抑制病毒複製來對抗HIV-1病毒：它干擾病毒生命周期的許多重要步驟，包括病毒攝取、組裝和釋放。[8] HIV病毒在與宿主細胞膜初始融合后，病毒衣殼被釋放到宿主細胞的細胞質中。衣殼包含大約250個六聚體和恰好12個五聚體，每個都由單體衣殼蛋白（CA）組成。爲了促進HIV-1基因組整合，衣殼必須穿過核膜。Lenacapavir 與 CA 六聚體結合，lenacapavir的強結合，競爭性地中斷衣殼與關鍵宿主蛋白的結合，從而抑制衣殼進入細胞核，阻斷了病毒的複製。Lenacapavir口服給藥后的中位半衰期為10至12天，皮下給藥后為8至12周。[2]

Lenacapavir每年注射兩次的藥物，已經作為Sunlenca®被批准用於治療多重耐藥HIV，這是一個小眾市場。擴展到更廣泛的HIV患者羣體將取決於將其與其他療法相結合。

目前最先進的組合是lenacapavir加默克的islatravir（圖4）；這個療法旨在實現每周一次口服方案，它的2期研究在islatravir臨牀暫停后於最近重新開始。

圖4. Lenacapvir 與Islatravir化學結構。

除此之外，Gilead還在嘗試其它的聯合療法，比如在CROI公佈的 lenacapavir + 廣泛中和抗體（bNAbs，broadly neutralising antibodies）teropavimab 和 zinlirvimab的1期研究結果。這項研究在病毒學抑制的HIV患者中測試了該組合，其基線抗逆轉錄病毒治療被單次皮下劑量的lenacapavir（加上口服負荷劑量）和單次靜脈內劑量的teropavimab和zinlirvimab取代。主要終點是安全性，但該藥廠還研究了患者是否在六個月時保持病毒學抑制。在20名可評估的患者中，18名在6個月時仍受到病毒學抑制。在安全性方面，沒有發生4級或5級不良事件，也沒有任何導致停藥的事件。這些結果足以讓Gilead進入2期臨牀。

Cabenuva與Biktarvy、Lenacapavir的抗HIV競賽

反彈是抗HIV藥物面臨的嚴峻挑戰。上文提及的接受lenacapavir+廣泛中和抗體bNAb治療的20名患者中，有一名在第16周出現病毒反彈。另一名患者退出了研究，但在第12周（最后一次可用測量）時顯示出病毒抑制。Gilead沒有對反彈做出解釋，稱該患者的lenacapavir與bNAb濃度與同一劑量組中的其他受試者一致。調查仍在繼續，但這將是未來對更多患者進行的試驗中需要特別關注的事情。那位出現反彈的患者，在使用口服抗逆轉錄病毒藥物重新抑制了病毒。病毒學反彈可能是由對治療的抵抗力引起的，這一直是聯合療法關注的問題。

Solar頭對頭試驗（Gilead的Biktarvy® vs GSK的Cabenuva）的結果再次引發了人們對於抗藥性的關注。這次3期試驗招募了670名已經接受Biktarvy®病毒抑制的患者，並將他們隨機分配到繼續治療或改用Cabenuva。主要終點是一年的非劣效病毒學療效，通過HIV-1RNA為50c/ml或以上的患者比例來衡量。結果是兩組之間的比率相似。然而，三名接受Cabenuva治療的患者已證實病毒學失敗並伴有耐藥性相關突變，而Biktarvy®組則沒有。

儘管如此，Viiv（GSK、輝瑞與鹽野義聯合創辦的專門研發HIV藥物的公司）的發言人稱，Cabenuva的好處，包括其給藥頻率較低。其優勢「超過了耐藥性發展失敗的低風險」。她指出，耐藥性發展失敗的風險不到1%。

該發言人還補充説，Biktarvy®組之所以沒有造成病毒學失敗，是因為招募的受試者此前已經接受了超過兩年的Biktarvy®治療，已經算是Biktarvy®獲得成功的人選。頗有一些倖存者偏差（survival bias）的邏輯影響。

GSK的Cabenuva儘管在給藥頻率上優勢明顯，但它要取代Biktarvy®的地位還有很長的路要走。根據Evaluate Pharma的預測，Gilead的Biktarvy®到2028年將實現超過120億美元的總銷售額；Jefferies的分析師預測它的全球峰值銷售額將為30億美元。

除了Cabenuva與Biktarvy®的頭對頭競爭之外，在長效領域，Cabenuva與Lenacapavir也必定有一番龍爭虎鬥。

參考文獻：

[1] EMA Approved Drug Products: Biktarvy (bictegravir， emtricitabine， tenofovir alafenamide) Oral Tablets.  

[2] FDA Approved Drug Products: Vocabria (Cabotegravir) Oral Tablets.  

[3] Johns， B. A. et al. Carbamoyl pyridone HIV-1 integrase inhibitors 3. A diastereomeric approach to chiral nonracemic tricyclic ring systems and the discovery of dolutegravir (S/GSK1349572) and (S/GSK1265744). J. Med. Chem. 2013， 56， 5901-5916.  

[4] FDA News Release: FDA Approves First Extended-Release， Injectable Drug Regimen for Adults Living with HIV.  

[5] FDA Approved Drug Products: Cabenuva (Cabotegravir and Rilpivirine) Intramuscular Extended-Release Suspension.  

[6] FDA Approved Drug Products: Apretude (cabotegravir) extended-release suspension for intramuscular injection.   

[7] Zhuang， S. et al. Interactions of HIV-1 Capsid with Host Factors and Their Implications for Developing Novel Therapeutics. Viruses. 2021， 13， v13030417.  

[8] EMA Approved Drug Products: Sunlenca (lenacapavir) Subcutaneous Injection or Oral Tablets.

[General] Armstrong， M. CROI 2023 – GSK and Gilead’s long-acting HIV battle intensifies. Evaluate Vantage. 27， 02， 2023.

本文來自微信公眾號：同寫意Biotech（ID：TXYBiotech），作者：楊翼