BioNTech密集「進貨」國產ADC藥物：國內創新葯企如何實現「彎道超車」？

轉自：藥時空

隨着ADC藥物賽道站上風口，近期國內外ADC藥物企業大動作頻頻。

10月12日，蘇州宜聯生物宣佈已與BioNTech達成戰略合作和全球許可協議，BioNTech正在開創針對癌症和其他重症疾病的新療法。雙方將合作開發靶向人表皮生長因子受體3（HER3）的下一代抗體偶聯藥物候選產品（「ADC」）。

根據協議條款，宜聯生物將授予BioNTech其所擁有的一款ADC產品在全球範圍內（不包括中國內地、香港和澳門）開發、製造和商業化的獨家權利。BioNTech將向宜聯生物支付7000萬美元首付款，以及額外開發、監管和商業化里程碑付款，潛在總金額超過10億美元。

需要指出的是，今年以來，BioNTech已先后與包括宜聯生物在內的5家國內Biotech達成了6筆授權引進合作交易，已披露交易潛在的總金額超過25億美元，其中涉及4款ADC藥物。

此外，近期先聲藥業也發佈公告稱，已與嘉興安諦康生物科技有限公司就抗流感創新葯ADC189訂立合作協議。根據協議條款，先聲藥業將獲得該產品流行性感冒適應症在中國的獨家商業化權益。先聲藥業表示，本次合作將進一步提升在抗感染領域的產品佈局，體現抗感染領域商業化協同效應。

百濟神州在今年下半年也宣佈與Biotech企業映恩生物達成一項獨家選擇權和授權合作協議，百濟神州獲得一款在研、臨牀前ADC藥物的全球開發和商業化權利，該藥物將用於治療特定實體瘤患者。映恩生物將有權獲得高達13億美元的額外付款，以及分級特許權使用費。在行使選擇權后，百濟神州將擁有這款藥物在全球的開發、生產和商業化權利，而映恩生物將負責開展該藥物在IND遞交前的所有臨牀前研究，並支持百濟神州未來的IND申請。

從消息面來看，今年以來國內外ADC領域一片熱火朝天。而據西南證券研報，僅國內就有170余個ADC藥物在研，其中進入臨牀階段的近60個。不過，也可以發現，退出ADC市場的企業也不在少數。例如，8月23日，艾伯維更新了管線，從其產品線中刪除了2條ADC管線，包括ABBV-011和與輝瑞合作的ABBV-647；此前雲頂新耀也對外表示，將砍掉ADC加碼mRNA賽道；港股上市公司東曜藥業也發佈公告宣佈，終止HER2靶向ADC（抗體偶聯藥物）TAA013在中國的III期臨牀試驗研究及開發。

如此，ADC賽道究竟是否適合加碼投資？

ADC「內卷」

從當前市場形勢來看，ADC風口已經來襲，從受熱捧的程度來看，或許正成為下一個PD-1。而這主要也得益於ADC臨牀效果顯著超越化療療法，拓寬加深靶向療法應用範圍。從諸多臨牀研究結果可及，ADC相較於化療藥物毒性更可控，新一代ADC取得了顯著優於化療療法的臨牀治療數據。

相較傳統靶向療法，ADC進一步拓寬了治療人羣：應用於未被傳統靶向療法覆蓋的新靶點；針對老靶點，應用於對傳統靶向療法不響應的患者；針對老靶點，拓展靶點蛋白表達量較低的患者羣體。另外，生物製藥技術的發展推動ADC進入高速發展階段，使之成為目前抗腫瘤新葯研發熱點之一。尤其在腫瘤治療領域，ADC的研發持續增長，正在引領一個新的靶向治療新時代。

摩根大通中國投資銀行聯席主管劉伯偉近日在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示，ADC藥物從技術研發上來看，具有很高的難度，這是一種需要把大分子（NT靶點）跟一個非常有毒性小分子連結在一起的藥物，同時需要具有較強的穩定性、安全性，在工藝開發上具有非常高的門檻。這也使得，ADC儘管不是一個最新的賽道，但十多年來，ADC領域獲批的藥物較少，產業並未得到顯著的發展。直到最近幾年，HER2靶點取得巨大的成功，使得這一產業進入了高速發展期。

「中國藥企在化學工藝方面有很多較為出色的工程師，在技術領域方面也有很多的積累，所以這也是為什麼中國企業在ADC領域目前已經在加速追趕並且超過某些全球的企業，實現了‘彎道超車’。」劉伯偉介紹，從數據表現來看，2022年至2023年上半年，全球範圍內進行ADC賽道佈局的企業中，中國企業一共有35個項目在推進，美國企業有25個項目在推進，單從數量表現來看，中國企業在項目「出海」以及轉化方面，已經在全球浪潮中進展較快。

根據CDE數據顯示，中國ADC領域研發進展快速，目前在研管線數量已佔到全球近40%；企業研發管線目前仍集中於如HER2等經驗證的成熟靶點；聚焦領域基於主要在研靶點和高發癌種方面，全球管線主要關注乳腺癌和血液瘤，中國目前仍聚焦腫瘤，開始向自身免疫疾病等拓展。另據智慧芽新葯情報庫檢索顯示，國內159家企業/機構都在佈局ADC這一賽道，涉及藥物數量高達318款。

中國藥企在佈局ADC領域有兩種主要形式，一是自研，以百奧泰BAT8001為代表的第一代簡單模仿羅氏的T-DM1，不過，其已經終止研發；后有榮昌生物、科倫藥業、恆瑞醫藥等。另一種是通過授權引入，如齊魯製藥的EpCAM免疫毒素（授權自Sesen Bio）、新碼生物的ARX788（授權自Ambrx）、瓴路藥業的Lonca（授權自ADC Therapeutics）和華東醫藥的FRα ADC（授權自Immunogen）等。

此外，在國內市場加速發展之際，也使得國際間的合作愈發普遍。2021年8月，榮昌生物與西雅圖基因（SeagenInc.納斯達克：SGEN）達成一項全球獨家許可協議，以開發和商業化其ADC新葯維迪西妥單抗，這也是中國第一筆對外授權的ADC項目，自此之后，開啟了國產ADC海外授權之路。

而在2022年12月底，科倫藥業宣佈與默沙東達成了7個不同在研臨牀前ADC候選藥物項目的獨佔許可及合作協議。交易商務條款包含1.75億美元不可退還首付款，最高不超過93億美元的開發及商業化里程碑付款，以及產品上市后銷售淨額提成，成為迄今為止由中國公司獲得的最大生物製藥對外許可交易之一，也打開了適應症開發、國際市場拓展的廣闊空間。 

有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道表示，中國創新的發展與生物科技行業的崛起，也使得大型跨國企業認為在中國是有很多的機會可以和外部的合作伙伴攜手。而外部企業選擇合作伙伴的標準主要有兩方面，一方面，雙方是否擁有相同的價值觀；另一方面，就是會看合作伙伴的科學實力，看本土企業能否把科學變成真正的創新。

打通壁壘

隨着前沿科學和生物科技的進步，ADC藥物的邊界在不斷拓展，通過對傳統意義上的ADC藥物進行靶點、抗體創新、毒素連接子創新，以及偶聯技術創新，目前已經涌現出了許多新型的偶聯藥物，包括抗體放射型同位素偶聯物（ARC）、抗體-寡核苷酸偶聯物（AOC,包括抗體-siRNA偶聯物）、抗病毒偶聯藥物（AVC）、多肽藥物偶聯物（PDC）等。

目前ADC主要聚焦的適應症是癌症。而前述的ARC、AOC、PDC等新型藥物的出現拓展了XDC的適應症範圍。癌症之外，這類藥物還有望給心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕見病等患者帶來治療選擇。

不過，藥物開發始終是九死一生的險途，ADC的複雜結構更使得研發與生產面臨諸多挑戰。也是因為挑戰重重，不少企業折戟於這一賽道。

例如，今年7月，ADC Therapeutics宣佈終止一項2期LOTIS-9臨牀試驗，此項臨牀是評估CD19 ADC藥物Zynlonta和利妥昔單抗（Lonca-R）聯合治療先前未經治療的虛弱的瀰漫性大B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的療效。ADC Therapeutics更是曾經宣佈由於7名患者死亡，暫停該試驗的入組。導致患者死亡的安全事件包括肺炎、急性呼吸衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、呼吸困難和缺氧。

此外，Mersana也在今年公佈，由於發生5級致命不良事件，其XMT-2056的I期試驗被FDA暫停。XMT-2056是一種針對HER2新表位的STING激動劑ADC。XMT-2056主要通過腫瘤駐留免疫細胞和腫瘤細胞中的STING信號激活先天免疫系統。通過利用ADC策略，可以實現STING激動劑的全身給藥和腫瘤靶向遞送。

這也是由於，ADC的技術挑戰是多方面的。有藥企高管介紹，首先，確定合適的分子，ADC的藥物設計很重要，小分子的選擇和payload-linker的優化，這是第一步。其次，ADC的CMC策略和工藝的要求很高，開發中的純度和穩定性都會給ADC成藥性帶來挑戰，選對工藝開發路線很關鍵。再者，ADC商業化意味着放大難度，大分子和小分子在放大的過程中均面臨技術上的多重挑戰。ADC產品均質性、純化、生產環境及操作安全等問題都是商業化生產中不可避免的挑戰。不同團隊之間資源能力無縫配合至關重要。

ADC商業化生產是從戰略高度的一個綜合考量，技術難點是其中一個部分，對於生物製藥企業來説，更是一個長期的決定，需要根據公司發展的策略和外部可用的資源，快速達成管線推進和業務發展的目標。

另外，ADC的臨牀和商業化生產是一個行業的共同挑戰。針對高活分子的生產，無論在廠房設計還是一線運營方面都有嚴格的要求，這也成為提升藥物生產成功率和合規性的一大關鍵。

「ADC儘管已經發展多年，但依舊是一個比較新的領域，而且又是結合大分子小分子，所以企業需要有小分子的研發能力，又需要有大分子研發能力。而且做ADC項目本身就難度要更大，所以基於這個原因的話，ADC公司自己建廠的很少，很多跨國公司ADC都是外包，由此變成80%ADC項目都是通過CDMO企業推進研發進程。如果企業自身研發推進，難度較大。」上述券商分析師表示，ADC藥物的生產過程實際上也非常難，這類藥物涉及到交叉學科問題，全球藥企幾乎沒有幾家能夠真正實現自主研發生產。

也有臨牀專家對21世紀經濟報道指出，ADC藥物中小分子化學藥的顆粒度，純度有的時候差一點點可能就會影響它的晶型，直接導致ADC藥物的結果不一樣。做化學藥的認為這個指標可能根本不相關的事，但最終還是會影響ADC藥物的純度，甚至會影響藥物生產。

「我們碰到過一個ADC項目的純度差了0.1%，但是藥物生產的收率差80%-90%。所以國內很多企業説自己ADC研發實力很強，平臺過硬，但真的是需要用大規模生產來證明，也要用更多真實數據來證明。」上述臨牀專家説。

這也意味着，在ADC賽道，還有諸多難題待解，面對患者未被滿足的臨牀需求，行業需要召喚新技術、新理論、新策略，如此也急需驅動技術進一步實現創新發展。