成立2年、市值40億美元，一場有預謀的「生物科技實驗」

成立僅7個月，順利IPO；

資本寒冬，IPO超募3億美元；

上市僅9個月，股價漲幅311%，市值達到40億美元。

你很難想象，這些戰績，都是一家核心管線均處於臨牀前biotech，Apogee創造的。

當然，一切並非毫無跡象可循。

癌症之外，市場對於自免熱度極高。近兩年，大額併購案不斷，度普利尤單抗的持續進擊，更是刺激着市場的神經。而Apogee要做的，則是挑戰甚至超越度普利尤單抗。

作為一家開發炎症和免疫學（I&I）適應症差異化療法的biotech，Apogee核心管線有二，APG777和APG808。前者是一款延長半衰期的長效IL-13抗體，用於治療特應性皮炎（AD），后者則是一款延長半衰期的暢銷IL-4Ra抗體，用於治療慢性阻塞性肺病 (COPD) 。

由於APG808尚未進入臨牀，因此，市場當前的熱情核心是源於APG777的潛力。在臨牀前研究中，APG777表現出與另一種 IL-13 藥物（禮來的Lebrikizumab）「相當或優於」IL-13 抑制作用，且半衰期明顯更長，預計給藥間隔可能是每兩個月或每三個月。而度普利尤單抗需要每兩周給藥一次。

而最新的1期研究的結果，超過了APG777的預期，其將加速二期臨牀，並探索3個月到6個月注射一次的治療方案。

APG777展露出優於當前同靶點藥物甚至是IL-4Rα單抗的潛力，Apogee甚至稱其能夠成為未來500億美元AD市場的*。

基於此，儘管仍處於臨牀早期，但市場已將預期打滿。那麼，Apogee能撐起市場的期待嗎？

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2年40億美元

Apogee成立於2022年，是Paragon Therapeutics拆分出的*家公司。

2022年12月7日，Apogee 宣佈完成1.69億美元B輪融資。根據Apogee官網公佈的信息，目前公司擁有四條具有數十億美元潛力的管線，適應症集中於AD、COPD 、哮喘等相關I&I領域。其中，APG777和APG808為核心管線。

半年后，Apogee成功在美國完成IPO上市。儘管市場寒冬依舊，但Apogee依舊完成了超募，募資3億美元，僅次於去年5月上市的Acelyrin（IPO募資額達5.4億美元）。

上市首日，公司股價首日暴漲24.88%。無論是IPO發行規模，還是首日漲幅，均顯示出市場對Apogee的超高熱情，然而，Apogee僅僅成立7個月時間，核心管線尚未正式進入臨牀階段。

如果算上IPO募資，意味着Apogee在成立半年多的時間，便累計獲得了3.69億美元的融資。這還是在市場下行、資本寒冬之中完成的。這樣的成績，對於絕大多數苦於寒冬融資無門的biotech，*是不敢想象的事情。

那麼，為什麼Apogee獲得資本市場的追捧？

這背后是市場對於自免潛在重磅藥物的追捧。

2022年12月，輝瑞與Roivant Sciences宣佈成立Telavant，專注於TL1A單抗RVT-3101的開發和商業化；

12月，武田以60億美元的價格從Nimbus Therapeutics收購口服的選擇性變構酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑NDI-034858；

2023年4月，默沙東以118億美元收購Prometheus Biosciences，獲得了 TL1A資產；

6月，禮來以24億美元收購DICE Therapeutics；

10月，羅氏以71億美元收購Telavant，獲得后者重磅核心產品潰瘍性結腸炎候選治療藥物RVT-3101……

在海外，自身免疫疾病藥物市場一直是藥王儲備池。儘管老藥王修美樂在專利懸崖之下，銷量一路下滑，但度普利尤單抗等后來者的快速崛起，依舊讓市場對自免領域充滿想象。

2023年底，Nature雜誌子刊發佈《TOP product forecasts for 2024》預測了2024年銷售額排名TOP10的產品，修美樂掉出前十，度普利尤單抗預計將進入前三甲。

2023年，度普利尤單抗銷售額達到115.7億美元，支撐度普利尤單抗銷售額的一個重要適應症，便是特應性皮炎。今年，度普利尤單抗還有不少新適應症里程碑事件，未來其銷售額天花板值得遐想。

而Apogee要做的便是挑戰甚至超越度普利尤單抗。

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瞄準自免痛點

度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來者們蠢蠢欲動，特應性皮炎也成爲了藥企的必爭之地。

一來，這一市場患者規模龐大；二來，由於特應性皮炎致病機制尚未完全清晰，因此無法治癒，患者需要長期用藥。

最重要的是，由於現有藥物普遍都有較大的副作用，或是依從性不高，如度普利尤單抗需要每兩周給藥一次，這使得，對特應性皮炎的治療存在着極大的臨牀未滿足需求。

Apogee則瞄準這一痛點，其核心管線主打長效半衰期。這對於需要長期用藥的自免患者，無疑是一大吸引力。

其當前進展最快的管線，即意在挑戰禮來Lebrikizumab、賽諾菲度普利尤單抗的重磅競爭對手APG777。

與Lebrikizumab一樣，APG777靶向IL-13細胞因子。

在免疫系統異常炎症假説中，異常炎症，是指由於各種因素導致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過敏原后，被激活的由2型輔助性T細胞驅動異常免疫應答。

理論上，阻斷IL-4和IL-13這兩個給Ⅱ型免疫反應通風報信的調節因子，能阻斷Th2炎症的中樞通路，抑制過強的免疫反應。

IL-13和IL-4作為配體，要和相應受體結合才能發揮功能。度普利尤單抗的機制是用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結合，IL-13和IL-4自然無從與受體結合。

而APG777則被設計為結合IL-13，從而通過阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體的形成來破壞Th2信號傳導。

其獨特之處在於，通過YTE突變優化抗體結構，使藥物半衰期和給藥周期大幅度延長，提高患者的用藥依從性。

APG777在片段可結晶（Fc）區含有三重氨基酸修飾，通常為M252Y/S254T/T256E（即「YTE」突變），旨在通過在酸性pH條件下增加與新生兒Fc受體（FcRn）的結合來延長其在非人靈長類動物和人類中的半衰期。

臨牀前數據顯示，APG777在抑制IL-13信號傳導方面與禮來的Lebrikizumab有相同或更好的效力，且半衰期更長。預計APG777的人類半衰期約為80至110天。

這樣的研究數據，支持APG777每兩個月一次的維持給藥計劃。因為許多AD患者會經歷「針頭疲勞」，尤其是兒科患者經常害怕針頭，每兩三個月給藥一次，將會增加患者的用藥依從性。

這可能會為中度至重度AD患者護理標準，帶來潛在的變革性變化。也正是基於這一預期，Apogee倍受資本追捧。

臨牀前的優秀表現延續至一期臨牀，甚至大超Apogee預期。

數據顯示，APG777能夠抑制AD關鍵生物標誌物pSTAT6和TARC持續3個月以上；與IL-13類藥物擁有類似的安全性，相比IL-4Rα單抗結膜炎發生率低、止癢方面表現不錯；超長的半衰期，二期臨牀將探索3個月到6個月注射一次的治療方案。

Lebrikizumab在特應性皮炎的臨牀效果已經堪稱優秀，相比度普利尤單抗用藥方式更長效（四周一次）且安全性也更具優勢，而APG777則展現出更優的潛力。

3到6個月意味着，APG777每年僅需2-4次注射，而當前治療範式為每年12-26次注射。如果能夠繼續保持，無疑將極大提升患者依從性。

這一結果發佈后，Apogee股價暴漲42%，目前總市值已達40億美元。

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一套行之有效的打法

不止APG777，Apogee其他管線也主打長效。

比如APG808。這是一種靶向IL-4Ra的延長半衰期單抗，用於治療COPD。在頭對頭臨牀前試驗中，已經證明，APG808在抑制IL-4Rα信號傳導方面，與度普利尤單抗相同或更好的效力。

此外，根據臨牀前研究，APG808可以每六周或每兩個月維持給藥一次，而*代IL-4Rα抗體每兩周給藥一次，APG808將帶來顯著的改進。

Apogee的第三個項目APG990是一種針對OX40L的延長半衰期單抗，同樣用於治療AD。雖然該靶點在腫瘤適應症研發方面遭遇挫折，但OX40或其配體OX40L的抗體一直是全球自免領域的研發熱門方向。隨着安進、賽諾菲的OX-40抗體的突破，競爭更是白熱化。

Apogee第四個項目APG222，是針對IL-13和OX40L的潛在聯合療法用於特應性皮炎。

可以看到，Apogee的核心管線主打的就是半衰期延長，且圍繞自免領域的熱門靶點做了多重佈局。

除此之外，Apogee也希望不斷擴大藥物的適應症。比如針對APG777，Apogee表示可能會在2025年啟動一項針對哮喘的2期試驗，以進一步評估開發APG777用於其他I&I適應症的機會，包括斑禿、鼻竇炎、慢性自發性蕁麻疹、嗜酸性粒細胞性食管炎和結節性癢疹等。

表面來看，Apogee獲得市場追捧，是基於其核心管線的巨大潛力。但更進一步來看，這更像是由Paragon背后的投資機構發起的，一場有預謀的「生物科技實驗」。

Paragon是由Fairmount Funds創辦，Apogee創始股東也包括了Fairmount和Venrock兩家機構。正如前文所説，Apogee是從Paragon拆分出來的*家公司，Spyre Therapeutics 則是 Paragon 拆出來的第二家公司。

從管線策略來看，Spyre與Apogee極其相似。Spyre核心管線為針對炎性腸炎（IBD）的長效抗體，SPY001和SPY002預計2024年進入臨牀研究階段。

其中，SYP001的靶點為α4β7，即武田的重磅IBD藥物維得利珠單抗的靶點。Spyre 表示，相比維得利珠單抗目前是每兩周一次給藥，SYP001的目標是達到每兩個月或每季度給藥。

SPY002則靶向重磅交易不斷的TL1A。去年，默沙東和羅氏先后斥巨資收購相關管線。Spyre對SYP002同樣充滿信心。

從資本市場表現來看，Spyre先Apogee一步完成借殼上市。去年6月，Aeglea宣佈以換股交易的方式收購Spyre。

儘管均處於臨牀前，但Spyre的管線同樣吸引了大量投資者。Aeglea與PIPE投資（私募基金）達成無投票權可轉換優先股的最終協議，籌集到2.1億美元。這些資金將用於推進Spyre潛在同類*的IBD產品組合並支持運營，直至2026年。

而自2023年11月至今，Spyre股價漲幅超過270%，最新市值達16億美元。

換句話説，在資本市場表現層面，Spyre與Apogee同樣優秀。

在資本情緒高漲時期，大部分管線僅處於I期臨牀階段，甚至更早期的biotech也能完成上市融資。但如今的環境，市場更追求確定性。Spyre、Apogee卻靠着臨牀前管線，迅速完成融資、上市。

Paragon似乎形成了一套行之有效的路徑，旗下公司所選擇的領域，存在着巨大的未被滿足的臨牀需求，均主打長效針對市場痛點，*契合了市場對於自免潛在重磅藥物的追捧。

當然，一切還要靠數據説話。

在自免這一大風口上，Apogee並非被吹得最高的那一個。

去年5年，自身免疫新葯公司Acelyrin以5.4億美元融資，高調完成IPO上市，成為2023年美股IPO規模*的生物醫藥企業，上市首日同樣大漲30%。

但隨着其核心管線在治療中度至重度化膿性汗腺炎的IIb/III 期試驗中失敗，Acelyrin又回到了現實。如今，Acelyrin市值僅8億美元。去年一年其股價較IPO發行價跌去56%，成為年內表現最差的生物醫藥新股。

相比之下，Apogee已經用一期數據證明了其臨牀前數據的可延續性，也獲得了市場的大力追捧；Spyre則還處於自證階段。

儘管早期數據亮眼，后期翻車的故事屢見不鮮，但華爾街大佬們願意加入這場豪賭。

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