國產自免，即將深陷百藥大戰

自免藥物市場重新變得充滿不確定性。

自從修美樂全球銷量出現拐點，K藥取代修美樂，坐上「藥王」寶座，自免藥物的開發者們又有了新奔頭。在一個非共識的市場里，建立新的秩序，無疑將帶來巨大的商業價值。

可以看到，全球自免藥物市場加速變得擁擠。原本的自免藥物巨頭沒有功成離場，新的跨國藥企手持重金加入戰局。2023年6月，諾華35億美元收購IgA腎病藥物*公司Chinook Therapeutics，禮來24億美元收購DICE Therapeutics，獲得其口服IL-17抑制劑等自免用藥。

在國內，自免新葯的開發，相對腫瘤新葯，並不算十分熱門的領域，但隨着越來越多的新靶點被驗證，不少企業開始加碼佈局自免管線。數據顯示，國內有數十家新葯研發企業，佈局了上百條自免新葯管線。其中，TNFα和IL-12/IL-23兩個自免領域老靶點引發的國產生物類似藥競逐，依然激烈，而JAK、IL-17A等新靶點，則吸引大量創新葯企深耕，在研產品數量最多。

國產自免藥無戰事

在國內，自免藥物市場一直充滿不確定性。在生物製劑取代傳統抗炎藥物，成為自免疾病主流治療方案的很長一段時間里，這個領域的進口藥是干不過國產的。

2002年，三生國健的前身中信國健成立。3年后，三生國健推出了靶向TNF-α的重磅產品益賽普，用於治療類風濕關節炎，2年后新增強直性脊柱炎、銀屑病適應症。

后來，這款藥主導國內自免藥市場近15年之久。根據三生國健招股書，2018年至2020年間，益賽普的銷售收入是公司營收的主要來源，佔比超過99%。2017年9月，益賽普納入國家醫保，進一步推高了銷售額。財報顯示，2018年，益賽普的銷售額達到 11.1 億元，同比增長 9.7%，佔國內TNF-α藥物市場份額達到64%。

在這個過程中，依那西普的原研藥恩利，和在海外賣翻了的TNF-α重磅藥物修美樂，一直在國內被益賽普壓着打。2010年，恩利和修美樂在國內上市。失去了先發優勢的原研明星藥，加上高出至少一倍的用藥費用，在國內銷售十分低迷。2018年，修美樂在樣本醫院的銷售額纔剛剛接近2000萬元，是益賽普同期銷量的1/20。

早期國內銷售的自免生物製劑  數據來源：動脈網根據公開信息整理

不過，建立在外部因素之上的市場獨佔地位，很容易被撼動。轉折發生在2019年。2019年，修美樂和類克進入醫保，百奧泰的格樂立、海正藥業的安健寧獲批上市。當年，修美樂、格樂立、安健寧的年治療費用分別降低到3.35萬元、3.01萬元和2.99萬元，遠低於益賽普彼時的6.69萬元。2020年，修美樂在樣本醫院銷售額達7008萬元，較2019年增長270.76%。2022年，益賽普在TNF-α類藥品的市場份額為27%，益賽普的市場份額較去年同期略有下降。

2018年至2022年間，國內TNF-α藥物市場變化  數據來源：三生國健財報

實際上，益賽普獨佔市場背后的另一重原因，在於國內自免藥物市場的整體規模一直沒有起量。據Frost & Sullivan統計，儘管一直保持着上升趨勢，到2022年，國內的自免藥物市場規模仍沒有突破50億美元，而同期的全球自免藥物市場已經接近1500億美元。與之形成對比的是，2022年，全球腫瘤藥物市場規模約1500億美元，而國內的這一市場規模已經達到354億美元。

當然，自免藥物自有其獨特性。自免疾病的患者基數大，治療周期長，加上藥物在適應症之間的拓展性強，本身就很容易出現重磅藥物。近年來，隨着人們對自免疾病機理研究走向深入，新靶點自免藥物逐步改變國內的臨牀實踐和患者習慣，拓寬了自免藥物的市場邊界。

益賽普被迫走下神壇之初，三生國健曾經嘗試走出舒適區，去拓展新的疾病領域。但多番嘗試后，三生國健又再聚焦自免新葯。2023年末，三生國健在財報中表示，將集中全力在自免領域深耕。

動脈網注意到，自2023年開始，三生國健陸續減少在其他領域的研發費用，甚至交易其他領域的在研管線。2023年4月，三生國健將公司在研抗腫瘤項目602、609、705、707以及眼科在研藥物601A項目*授予沈陽三生，允許其在中國大陸以及美國開發以上藥物。此外，三生國健還將304R項目所產生的所有化合物及其成為藥物后的其他在全球範圍內的一切權利轉讓給沈陽三生。

白介素闖入者

充分挖掘過TNF-α靶向藥的潛力之后，擴大自免藥物市場規模的希望，落到這個行業的闖入者之上。

在國內，IL-17A無疑是最熱門的自免新葯靶點。除了已經上市的司庫奇尤單抗、依奇珠單抗等進口藥，從研發進度看，公開信息可以查詢的在研IL-17A新葯，形成了三個梯隊，即以賽立奇單抗和夫那奇珠單抗為代表的NDA藥物梯隊，由國內的創新葯企開發，以QX002N、古莫奇單抗等為代表的已經進入III期臨牀階段的管線，和尚處於研發中早期階段的大量管線。

現階段，全球共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA藥物，即司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、尼塔奇單抗、比吉利珠單抗和布羅利尤單抗。其中，司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和布羅利尤單抗已在國內獲批，比吉利珠單抗也已在國內申報上市。作為自免新葯，IL-17A/IL-17RA藥物極大減少了自免患者的治療支出，但花費仍然不低。以諾華製藥的司庫奇尤單抗為例，初始定價每支單價2998元，年治療費用達4.04萬元，而禮來的依奇珠單抗，單支定價4318元，年治療費用為2.59萬元。當然，納入醫保后的治療價格大幅下降，這是后話。

屬於國產*梯隊的賽立奇單抗和夫那奇珠單抗，分別由智翔金泰和恆瑞開發，2023年3月和4月，賽立奇單抗和夫那奇珠單抗相繼申請在國內上市，成為替代進口IL-17A/IL-17RA藥物最有力的競爭者。目前，賽立奇單抗和夫那奇珠單抗都在大人羣的臨牀研究中，表現出了優秀的安全性和有效性。

數月前，恆瑞曾公佈了夫那奇珠單抗的一項研究結果，評估其在中至重度斑塊狀銀屑病患者中的多中心雙盲2期研究（NCT03463187）取得積極結果。數據顯示，在第12周，與安慰劑組相比，所有夫那奇珠單抗組的銀屑病PASI 75都有所改善，40、80、160和240mg組PASI 75分別為56.8%、65.8%、81.6%和86.5%，而安慰劑組為5.4%；使用夫那奇珠單抗時，達到0或1的醫師整體評估反應的患者也更高，40、80、160和240mg組分別為45.9%、47.4%、60.5%和73.0%，而安慰劑組為8.1%。未觀察到意想不到的不良反應。

本月初，智翔金泰也公佈了賽立奇單抗的最新研究數據。數據顯示，第12周，200mg賽立奇單抗試驗組達到PASI 75的受試者比例為90.7%（安慰劑對照組為8.6%），達到皮損清除/幾乎清除（PGA 0/1）的受試者比例為74.4%（安慰劑對照組為3.6%），達到主要臨牀終點。與此同時，PASI90應答率為74.4%，第52周PASI75應答率96.5%，PASI90應答率為84.1%，PGA0/1應答率為83.7%，保持了高水平的皮損改善，獲得持續性的治療應答。

智翔金泰的強勢入局，讓國產自免一哥之爭充滿變數。

相比之下，國產IL-17A/IL-17RA藥物第二梯隊的企業頗為龐大，既有國產自免的老大哥三生國健，也有跨界而來的腫瘤新葯明星企業君實生物、康方生物。

主要的國產IL-17A藥物研發進展  數據來源：動脈網根據公開信息整理

至少7家企業擠在IL-17A藥物的III期臨牀之上，適應症選擇高度重疊，破局之爭不可謂不激烈。更重要的是，目前衝在研發最前線的創新葯企，醫學臨牀和商業渠道能力都不容置疑，也不相上下。

作為曾經國內自免生物製劑市場的霸主，三生國健沒能跑進IL-17A藥物*梯隊，已是遺憾，但基於益賽普建立的，對國內自免疾病治療特點的理解，和品牌認知，無疑會增加一些勝算。而君實生物和康方生物，作為腫瘤新葯領域拓荒者，荃信生物的創始團隊也並非新葯新兵，他們對新葯研發到上市的認知，複製到IL-17A的開發之上，也能減少這個過程的不確定性。

從某種意義上講，或許IL-17A/IL-17RA藥物的上市之爭，纔是國內創新葯企業之間，開發能力的*次真正拼刺刀。

彎道超車的JAK抑制劑？

以往談及JAK抑制劑，人們*反應可能是做腫瘤新葯。但從在研項目數量看，JAK是吸引藥企數量僅次於TNFα的靶點，熱度甚至比IL-17A更高。

JAK-STAT信號通路由酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和轉錄因子STAT組成，由細胞因子刺激的信號轉導，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程，是人體內重要的信號通路之一。

作為細胞質酪氨酸激酶家族的一員，JAKs共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，亞型之間有重疊的結合對象。其中JAK1、JAK3更多負責免疫調節，而JAK2主要與紅細胞和血小板的生成相關。

JAK－STAT信號通路與多種自身免疫性疾病的發病機制相關，包括類風濕關節炎、銀屑病和炎症性腸病等。從上個世紀90年代全球*JAK抑制劑被發現以來，全球範圍內已經有11款JAK抑制劑原研藥獲批上市。

不同代際的JAK抑制劑  數據來源：動脈網根據公開信息整理

不同代際 JAK 抑制劑之間的差異，主要體現在對體內信號通路的選擇性強弱。*代JAK抑制劑為非選擇性JAK抑制劑，同時阻斷多條相關信號通路，缺乏選擇性。第二代JAK抑制劑減少了*代的嚴重不良反應，選擇性地抑制JAK家族成員。到了第三代JAK抑制劑，可高度選擇性地結合細胞上的相應結構域，特異性地抑制劑細胞活性。

2017年，*JAK抑制劑登陸國內市場，快速得到臨牀端認可，JAK抑制劑的市場規模也迅速擴容。數據顯示，2022年，國內JAK抑制劑市場規模達到9.43億元，同比增長222.95%。據弗若斯特沙利文預測，國內JAK抑制劑的銷售還將持續增長，到2024年和2030年，市場規模將分別達到100億、481億元人民幣，2019年至2024年間的複合增長率可以達到92.2%。

不過，總體來看，國產JAK抑制劑的自免適應症開發，進展稍遜於IL-17A。動脈網查詢發現，現階段，國內註冊申報JAK抑制劑涉及60個品種，313個受理號。其中，在國內JAK抑制劑研發數量TOP10企業中，恆瑞、凌科藥業、澤璟生物等，開發進度最靠前。

恆瑞開發的SHR0302是一種高選擇性的JAK1抑制劑，已在中國獲批開展類風濕關節炎、白癜風、潰瘍性結腸炎等多種自免疾病的臨牀試驗。其中，SHR0302的斑禿、特應性皮炎、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等適應症進展最快，已經進入III期臨牀試驗。澤璟製藥開發的鹽酸傑克替尼，也已經在進行中高危骨髓纖維化、重症斑禿、中重度特應性皮炎等自免疾病適應症的III期臨牀試驗。

除此之外，大多數國產自免JAK抑制劑還出去II期臨牀試驗，或者更早的開發階段。其中，凌科藥業開發的LNK01003，對腸道具有限制性，將用於治療潰瘍性腸炎等疾病的治療，頗受行業關注，目前，這款藥物正在進行II期臨牀試驗。

相比IL-17A藥物競爭的短兵相接，國產自免JAK抑制劑之爭相對温和，但是在定價更低的JAK抑制劑市場，丟了先發優勢的國產藥物，能否在與進口原研藥的競爭中立足，甚至憑藉更強的本土化能力彎道超車，答案還不算清晰。

無論是在全球還是國內，自免疾病都是第二大的臨牀用藥市場。但與之相對應，藥物供給側的產品體系，尚不算完善。在國內，自免藥物體系的缺失則更為明顯。自免藥物市場規模擴容之下，我們看到，越來越多的國內藥企加入、加碼這個並不算炙手可熱的領域，而誰能笑到最后，我們拭目以待。

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