【速遞】首款宮頸癌ADC藥物完全獲批，靶向組織因子TF

轉自：九洲藥業

•TIVDAK是第一個在既往接受過治療的複發性或轉移性宮頸癌患者中獲得積極總體生存數據的抗體偶聯藥物（ADC）

•從加速批准轉為完全批准時基於全球3期研究的積極結果，該研究證明TIVDAK與化療相比具有總體生存獲益

2024年4月29日，輝瑞和Genmab公司宣佈美國FDA完全批准TIVDAK®(tisotumab vedotin-tftv）用於治療化療期間或化療后疾病進展的複發性或轉移性宮頸癌患者。

此次批准基於全球隨機3期innovaTV 301臨牀試驗（NCT04697628）的結果，該試驗達到了主要終點，證明與接受化療的既往復發性或轉移性宮頸癌成年患者相比，接受TIVDAK治療的患者的總生存期（OS）受益。次要終點無進展生存期（PFS）和確認的客觀緩解率（ORR）也達到。

InnovaTV 301研究表明，與化療相比，死亡風險降低了30%（風險比[HR]：0.70[95%CI：0.54-0.89]，雙側p=0.0038）。接受TIVDAK治療的患者的中位OS為11.5個月[95%CI：9.8-14.9]，而化療的患者的中位OS為9.5個月[95%CI：7.9-10.7]。

InnovaTV 301生存期數據

InnovaTV 301無進展生存期數據

InnovaTV 301亞組間OS和PFS數據

InnovaTV 301緩解率數據

InnovaTV 301安全性數據

sBLA申請獲得了優先審查指定，該指定由FDA授予可能在治療方面提供重大進展或可能在沒有足夠治療情況下提供治療的藥物。TIVDAK最初於2021年9月在美國獲得FDA加速批准，基於inovaTV 204關鍵2期單臂臨牀試驗的腫瘤緩解和緩解持久性，該試驗評估了TIVDAK在既往治療過的複發性或轉移性宮頸癌患者中的作用。

關於宮頸癌

複發性和/或轉移性宮頸癌是一種極具破壞性且大多無法治癒的疾病，高達15%的成人宮頸癌患者在診斷時出現了轉移性疾病，而對於早期患者，高達61%會出現疾病復發。據估計，到2023年，美國將診斷出超過13960例新發浸潤性宮頸癌病例，並將有4310名成年人死於該病。

關於innovaTV 301試驗

innovaTV 301試驗（NCT04697628）是一項全球性、1:1隨機、開放標籤3期試驗，評估TIVDAK®(tisotumab vedotin-tftv）與研究者選擇的單藥化療（拓撲替康、長春瑞濱、吉西他濱、伊立替康或培美曲塞）對502名復發或轉移性宮頸癌患者進行了研究，這些患者在復發或轉移性宮頸癌中接受了化療。

患有鱗狀細胞癌、腺癌或腺鱗癌組織學的複發性或轉移性宮頸癌患者，以及化療雙聯+/-貝伐單抗和抗PD-(L)1藥物（如果符合條件）治療期間或之后疾病進展的患者均包括在內。主要終點是總生存期，次要終點是無進展生存期和客觀緩解率。

關於TIVDAK®（tisotumab vedotin-tftv）

TIVDAK®(tisotumab vedotin-tftv）是一種ADC藥物，由Genmab公司針對組織因子（TF）的人單抗和輝瑞的ADC技術組成，該技術利用蛋白酶可裂解的接頭，共價連接微管破壞劑單甲基auristatin E（MMAE）到抗體。

小結

目前臨牀在研的TF ADC藥物並不多，包括TIVDAK在內共有3款藥物，另外兩款分別為樂普生物的MRG004A和Exelixis公司的XB-002。這3款TF ADC的連接子毒素都是纈氨酸-瓜氨酸（vc）-MMAE，樂普生物的MRG004A採用GlycoConnectTM定點偶聯技術，提高分子的穩定性。與另外兩款TF ADC不一樣，MRG004A在抗體Asn297殘基上定向偶聯消除了Fc與NK細胞上表達的CD16a結合，消除了ADCC活性，提高了潛在的安全性。

▲ TIVDAK結構式

TF ADC目前在研的並不多，其實從其臨牀數據上就能看出一部分原因了。ADC藥物作為定向的化療藥物，其主要能力在於殺傷腫瘤上，一般會有較高的ORR數據，但TIVDAK在末線宮頸癌這個適應症里，ORR只有十幾，並且DOR不佔優，這些早期數據都足以阻攔了一大部分同業競爭者了，只能把這款藥物的最終獲益依託在生存期上面了。從這次實驗的生存期改善來看，其實達到臨牀獲益和統計學意義是有較大風險的，畢竟OS僅延長2個月，HR僅為0.70。

像今年1月份，吉利德公佈了TROP2 ADC藥物Trodelvy治療末線NSCLC的3期EVOKE-01研究結果，未能達到總生存期的主要終點。依託單獨的ADC藥物去延長患者的生存期，顯然是一件比依託免疫藥物更加困難的事。

參考資料

1.https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2024/FDA-Grants-Full-Approval-for-TIVDAK-to-Treat-Recurrent-or-Metastatic-Cervical-Cancer/default.aspx

2.https://www.exelixismedicalaffairs.com/explore-our-pipeline/explore-xb002/

3.https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=c9fe3f32-4219-466e-acb9-3f609b4f4df1&type=display

4.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/1/gilead-provides-update-on-phase-3-evoke-01-study

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