嘉和生物的黃昏

導讀：至於嘉和由盛到衰的轉折，要從PD-1説起。

2020年9月，Biotech最熱的公司當屬嘉和生物，它即將在港股上市：手中一把漂亮的管線；明星資本高瓴加持。上市時，它的配售熱度前無古人、后無來者，申請人數近50萬，認購倍數達到1247倍，一手中籤率僅3%；暗盤交易火爆，富途暗盤最高觸及45港元。上市當天，每股24港元,開盤每股29.2港元,大漲21.67%,市值超140億港元。

那個時候，入局的股東越來越多，卻沒人急着退出，「沒有一個人不看好嘉和的未來」。

不過短短三年半時間，嘉和生物最新的動向是在2024年3月份，其CDK4/6抑制劑用於晚期乳腺癌一線治療的NDA申請獲受理。這一消息，已不能給已跌到1港元多的嘉和股價帶來一絲波瀾。

除此之外最多的消息就是裁員。截止到2023年底，嘉和員工從264人縮減至104人，是上市藥企中減員比例最高（60.61%）的一家。這還不算完。據業內人士透露，2024年第一季度嘉和各個部門繼續裁員，只留少部分員工維持公司運營。

嘉和生物現在的處境確實艱難。2021年-2023年，嘉和生物淨虧損超過22億，把IPO融到的26億港元燒得差不多，還沒有進入商業化階段。

第一大股東高瓴資本減持醫藥股的趨勢不變，成為懸在嘉和頭上的達爾摩斯之劍。嘉和生物是被高瓴一手捧上神壇的，如果高瓴撤出，會有許多投資者跟隨減持自己手上的股票，導致大量資金流出公司。

當初爭搶嘉和生物股權的投資人們，或許沒想過會有這一天。

嘉和生物創辦於2007年，出資方惠生集團把在 安進 擔任工藝開發部科學總監的周新華請回來當CEO。周新華帶領下，嘉和生物早早開始佈局有重磅潛力的生物類似藥產品線。

2013年，嘉和生物吸引了沃森的注意。沃森解除了向抗體藥物公司上海豐茂增資1.02億並控股51%股權的合作協議，轉而斥資2.92億元拿下安勝投資和惠生投資所持的嘉和63.48%股權。

沃森趕上了嘉和最好的時候，投資期間，嘉和的對賭業績承諾完成率高達120%。意外的是， 沃森生物 在2018年向高瓴轉讓部分嘉和生物的股權，使得高瓴成為公司第一大股東。當時都道沃森已經不看好嘉和。但一位知情人士表示，沃森的減持其實是以退為進，讓出控股權，讓更大的資本力量託舉嘉和。「當時不管是嘉和的股東，還是管理層，都滿懷期待認為嘉和的未來，值得更有資源和光環的資本進場。高瓴在當年是眾望所歸。」

至於嘉和由盛到衰的轉折，要從PD-1説起。

1、PD-1路線之爭

17、18那兩年，CDE化藥臨牀部門相關負責人在多個全國性大會上呼籲企業應根據新葯作用機制的特點，積極開發臨牀急需的適應症，不要盲目跟風在已有小瘤種中開展大量重複研究。

當時的背景是國內有100多家藥企扎堆免疫治療藥物PD-1抑制劑的研發，首批申報的適應症都是小瘤種，但療效較好的霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤，包括已上市的3個國產PD-1單抗。

但嘉和生物實實在在地把這句話聽進心里。

原本嘉和生物在7-8個適應症之間猶豫。參會回來后，嘉和開了一場20多個人的內部會議，在座的還有泰格、沃森等投資方的人，探討PD-1（GB226）的適應症開發策略。

據悉，當時的臨牀開發負責人提出一個大膽的方案，避開黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤兩種小適應症，也避開肺癌、肝癌、食管癌等常見的適應症，衝擊複發性/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。

儘管尋找差異化佈局是后發PD-(L)1普遍選擇的策略，但PTCL實在是一個不小的挑戰，整體預后差，復發難治患者尤為如此，且患者普遍年齡較大，能夠耐受的治療選擇有限，中國境內乃至全球都沒有申請這一適應症的PD-1單抗。

嘉和內部以比較大的優勢通過了這一方案。當時的股東方曾表達過反對，他們建議「照葫蘆畫瓢」，別家怎麼做就做什麼，選擇療效較好的適應症先把產品推上市再説。后來他們試圖通過換掉臨牀開發負責人改變這一決定，也沒有如願。

一開始很順利，嘉和提交的上市申請獲藥監局受理后七天就被納入優先審評名單。嘉和樂觀地預計GB226能夠在2021年3季度獲批上市，於是當年5月份開始搭建商業化團隊。

組建好180多人的商業化團隊后，GB226卻迟迟沒有獲批。嘉和后來給的解釋是，外周T細胞淋巴瘤包括有超過20種亞型，各亞型發病機制非常複雜，部分亞型發病機制尚不明確。目前全球沒有PD-1產品被批准用於PTCL的治療，所以國家藥監局藥審中心（CDE）對於相關適應證產品的審評就更為謹慎。

嘉和在數據上反覆地糾結，最終沒有説服CDE。2023年6月，嘉和迎來最后的宣判，GB226成為第一個被拒絕上市的國產PD-1。

反觀那些選擇「先推上市再説」的藥企，還不等拓展更多適應症，產品銷售已經快速放量。雖然存在爭議，晚期腫瘤治療中超適應症用藥的現象普遍存在，當出現疾病沒有救治藥物時，醫生在臨牀中一般會嘗試超適應症用藥，將未經藥監局審批的藥投入臨牀使用，以幫助緩解症狀。因此藥企的銷售策略有一定的靈活空間，在快速釋放的PD-1銷量里，有很大一部分來自超適應症使用。

當年的嘉和在PD-1上傾注了對創新的理想和追求，不想在銷售策略上做這樣的嘗試。然而，當理想被現實打敗時，一位嘉和的研發人員后來也無奈承認，「現在看起來照葫蘆畫瓢可能是對的。」

2、高瓴入局

嘉和的一位管理層回憶，當管線佈局搭建好之后，大家都有一個共識。一個公司的發展只靠科學家創始人可能不夠，它后續的發展，需要「更有資源和力量的資本方加入」。當時高瓴在 創新葯 投資領域，手筆極大，能撬動的資源很多。「只要高瓴出面，什麼樣的人才都能挖到。」當年，高瓴能夠入局一家公司，是那家公司的榮耀，「尤其在后續融資和上市上，高瓴的光環會帶來實在的好處。」

高瓴拿到嘉和控股權之后，開始為嘉和在資本市場「搭台」，先是領投上市前的B輪融資，后來作為港股IPO的基石投資者。

但高瓴送給嘉和的禮物在暗中標好了價格。那幾年嘉和管理團隊的「換血」就有高瓴的手筆。

2018年9月，高瓴資本負責生物製藥的合夥人，正式向周新華提出交接的要求。於是，周新華從擔任10年的首席執行官卸任,退居首席科學家。CEO的接力棒，先交給徐卓，后來交給郭峰。原本負責臨牀開發的負責人沒有升任CMO，而是被另一家股東找的人頂了位置。「那位臨牀負責人在諾華時，是腫瘤轉化醫學部全球項目臨牀開發負責人，水平很高，但股東找藉口不見他。」一位曾在嘉和工作的科研人員回憶。

期間還有前德意志銀行董事總經理胡琦勇出任CFO、前羅氏製藥中國企業事務和市場準入及渠道管理副總裁陳文德出任COO。陣容之豪華，符合高瓴一貫的審美。

PD-1之后，嘉和在高瓴的指導下，走向另一個極端——重押第一大癌乳腺癌。嘉和原本有兩條HER2靶向管線，單抗GB221和ADC藥物GB251。高瓴繼續佈局乳腺癌另一個重要靶點CDK4/6，2020年6月以4600萬美元的價格引進一款CDK4/6抑制劑lerociclib。

爲了給乳腺癌管線讓路，嘉和捨棄了從美國鋭意引進的靶向IL-6細胞因子的自身免疫藥物GB224（RYI-008）。GB224具有FIC潛質，嘉和不僅沒投入資源，后期直接將管線權益退回。

高瓴是希望未來產品商業化能夠產生一定協同作用。但一位嘉和曾經的研發人員非常不解，高瓴想要做大做強，也要看看嘉和有沒有這麼大的骨架。乳腺癌是全球第一大癌，即使不論國際競爭，在國內市場都面臨激烈競爭。僅從概率來看，嘉和想要脫穎而出的可能性不大。

嘉和原班人馬都覺得這一策略不妥，但當時已經沒有話語權了。

確實如這位研發人員所想，所有乳腺癌佈局者都遭遇了HER2ADCDS-8201的衝擊。不僅是乳腺癌領域，所有與HER2相關的癌症領域，DS-8201都堪稱勁敵。

如今HER單抗GB221和ADC藥物GB251停滯，CDK4/6抑制劑GB491商業化情況未卜，也不符合當初的設想。

嘉和生物前期鋪設了一條生物類似藥、metoo、FIC層層遞進的路徑，兼顧短期、中期、長期的商業化目標。高瓴的做法打破了原本計劃。資源過於其中某一領域時，風險也在無形中提高了，變成一局定勝負的豪賭。

科學家有自己的堅持，資本家也有自己的野心，兩種思維方式難免打架。問題是，嘉和生物嘗試了兩種路線，結果卻殊途同歸，誰也沒拿出臨牀數據證明自己。

3、臨牀拖后腿

生物類似藥是嘉和生物的根基。上市的時候，嘉和的15條管線中進展最快的三條管線都屬於生物類似藥，分別是GB221曲妥珠單抗類似藥、GB242英夫利昔單抗類似藥、GB241利妥昔單抗類似藥，均已進入臨牀III期。

一位熟悉嘉和的業內人士稱，「這幾款是可以衝擊首仿或者二仿的。而且當時對生物類似藥的批准條件還沒有那麼嚴格，但嘉和的臨牀數據一直沒準備好。」

2016年，嘉和生物的GB221和 復宏漢霖 的曲妥珠單抗都在臨牀三期。2020年8月復宏漢霖的曲妥珠單抗（漢曲優）上市，嘉和提交NDA的預期時間從2020年下半年拖至2021年，至今也沒有后續。GB241利妥昔單抗類似藥停留在三期。最后只有GB242英夫利昔單抗類似藥成功商業化。

原本嘉和生物計劃由自己的商業化團隊推廣GB242。后來高瓴評估認為，GB242上市時間較晚，市場份額已經被輝瑞和 強生 佔去。作為一家創新企業，直接跟MNC搶市場份額有難度，於是把GB242的商業化外包出去。

嘉和錯過生物類似藥的紅利期，也就錯過了第一次造血的機會。然而嘉和在創新葯管線的臨牀開發中依然沒有提速。上述業內人士感慨，「嘉和PD-1正常來説應該是第三個上市，擠進 君實生物 、 信達生物 、 恆瑞醫藥 和 百濟神州 的第一梯隊，最后卻滑檔到第三梯隊。」

嘉和引進CDK4/6抑制劑的時機本來就晚一步，當時恆瑞已經進入三期，進入II期臨牀的CDK4/6抑制劑共有3個。

早期CDK4/6抑制劑GB491的臨牀節奏也不算快。前嘉和員工透露，臨牀入組階段，最開始一年只入組了十幾例。

「恆瑞有專門的臨牀推廣協同團隊提升入組效率。嘉和一直都沒有，就靠醫學部三五個人和外包公司。嘉和的科學家們也比較追求完美，入組標準嚴格，相比其他PD-1研發公司更難找病人。」

銷售比高層更着急，他們主動提出協助CDK4/6的臨牀入主。當時的CEO一開始是拒絕的，認為銷售人員參與臨牀不合規。為此，銷售全體考取臨牀協作的國家證書，將這一行為合規化。他們加入后，半年的時間做完400多例入組，才把CDK4/6的進度追上來。

其實無論是哪種研發策略，嘉和生物一度都有突破的可能，但由於臨牀環節進度慢，希望越拖越小，進一步影響商業化的計劃和進展。2022年，嘉和裁撤市場、營銷、政府事務部門，徹底放棄自主商業化。

4、失血之后

2021年下半年開始，高瓴想的都是怎麼把手里的不良資產賣掉，或者找到接盤的人，從中脱身。上述前嘉和員工觀察，在嘉和裁掉商業化團隊以后，高瓴有點放棄嘉和的意思。

2022年4月，在商業化團隊被裁員之前，創始人周新華離開嘉和。

重重打擊下，嘉和還在自救。2023年，嘉和決定PD-1的泥潭里走出來。在2021年的財報上，PD-1單抗(GB226)還曾是嘉和生物的核心產品之一。2022年財報發佈時，其提及的核心產品已經變更為GB491（CDK4/6）和GB261（CD3/CD20）、GB263T（EGFR/cMET/cMET）。

一般來説，一個創新葯管線的預算在5億左右，同時推三條創新葯管線就要15億。但嘉和的資金狀況已不同往日。融資款燒得很快，又沒有管線商業化輸血，后期嘉和在港股的股價從發行價24港元，一度跌破1塊錢，不利於再融資和銀行抵押貸款。2022年，嘉和撤掉PD-1生產線，處理了玉溪工廠的PD-1設備、原材料，其實這個時候公司已經面臨着資金壓力。

三個管線中GB491（CDK4/6）進展是最快，也是優先級最前的。對嘉和來説，GB491（CDK4/6）闖過商業化這一關，才能更好地推進GB261和GB263T。如今除了恆瑞，比嘉和后引進CDK4/6抑制劑的 先聲藥業 也拿到上市批准。復星、貝達的CDK4/6抑制劑上市申請也被受理。正如嘉和當年研發人員的預言，GB491躲不開一場激烈地競爭。

有人會問，如果周新華沒有離開嘉和會怎麼樣？比起爲了一個位置爭來奪去、暗戰不止的其它公司，嘉和換CEO無比順利，周新華對自己的隱退沒什麼不滿。一位接近周新華的人士透露，周新華曾説過，所有創業公司都是由科學家開啟第一棒，第二棒轉交給商業化高管接，第三棒交給銀行家。

周新華離開嘉和時，做好了第一棒的任務，管線里有10個藥，5個生物類似藥，有3個fastfollow，有2個新靶點新分子，這10款藥都拿到了臨牀批件。后續的走向卻不如想象中完美，甚至完全相反。

資本明星高瓴的入局，不僅是財務投資，在嘉和其后的管線取捨和高管人選方面，起了主導作用。它手中的資源，在眾人看來，有商業化的牌，也有銀行家的牌，但不知為何，它的出牌方式，導致了這樣的結局。