向美國FDA提交針對EGFR突變非小細胞肺癌患者的皮下amivantamab生物製品許可申請

基於Paloma-3期試驗結果顯示，皮下注射阿米他單抗5分鍾可將輸液相關反應減少5倍

皮下注射丁萬他單抗也能延長總生存期、無進展生存期和反應持續時間

亞洲網新澤西州拉拉廷6月17日電強生公司(紐約證券交易所市場代碼：JNJ)今天宣佈，向美國食品和藥物管理局提交了一份生物製品許可證申請，用於目前批准或提交的所有非小細胞肺癌患者靜脈注射(IV)RYBREVANT®(amivantamab-vmjw)適應症的固定組合丁萬他單抗和重組人透明質酸酶皮下給藥。

在2024年美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會上發表並發表在臨牀腫瘤學雜誌上的Paloma-3期研究(NCT05388669)的數據顯示，在表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或L858R突變的非小細胞肺癌患者中，SC amivantamab對靜脈注射的總體應答率相當。SC amivantamab還顯示出大大縮短了給藥時間，輸液相關反應減少了五分之一，同時延長了總存活率、無進展存活率和反應持續時間1。在評估靜脈注射和SC可比性的研究中，以前從未見過這樣的療效結果。提交的BLA包括來自第二階段Paloma-2(NCT05498428)研究的數據，在該環境中評估SC amivantamab的情況下，IV amivantamab已提交供批准，並打算支持每兩周和每三周的給藥計劃。2

強生創新醫藥公司負責臨牀開發、實體腫瘤的副總裁Kiran Patel醫學博士説：「靜脈注射RYBREVANT是治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者的基礎療法。」這一皮下選擇在大約5分鍾內實施，這是一項臨牀上重要的進步，可以改變患者、腫瘤學家和護理人員的治療體驗。我們期待着與FDA和全球監管機構合作審查這些申請。

今天的提交遵循了RYBREVANT®IV配方最近的兩個里程碑，包括批准RYBREVANT®結合化療作為FDA批准的第一個一線療法，用於治療第3期乳頭狀細胞研究支持的EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌患者，以及CHMP對RYBREVANT®在歐洲結合化療的積極評價。

關於Paloma-3

Paloma-3(NCT05388669)是一項隨機開放的3期研究，納入了418名患者，評估了皮下注射阿米萬塔單抗(通過手動注射)與靜脈注射阿米萬塔單抗和拉澤替尼治療EGFR突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的藥代動力學(PK)、療效和安全性。研究的共同初級PK終點是低谷濃度(周期[C]2天[D]1或C4D 1)和曲線下C2區域(AUCD1-D15)。關鍵的次要終點是客觀應答率和無進展存活率。總存活率是一個預先定義的探索性終點。建議在治療的前四個月預防性抗凝。1.

關於Paloma-2研究

Paloma-2(NCT05498428)是一項開放的第二階段研究，評估一線SC amivantamab(通過手動注射)與拉澤替尼和/或化療聯合治療EGFR突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的有效性、安全性和PK。入選隊列1和6的患者分別為68、58人。隊列1建議在治療的前4個月預防性抗凝，在隊列6建議進行強制抗凝。主要終點是研究人員根據RECIST v1.1.2評估的客觀應答率(ORR)

關於RYBREVANT®

RYBREVANT®®是一種針對EGFR的全人雙特異性抗體，具有免疫細胞導向活性，已在美國、歐洲和世界各地的其他市場獲得批准，作為單一療法用於治療具有EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的成年患者，該患者在接受基於鉑的化療時或之后病情進展。3在皮下製劑中，amivantamab與重組人透明質酸酶PH20(RHuPH20)、Halozyme的Enhanze®給藥技術聯合配製。

RYBREVANT®還在美國被批准與化療(卡鉑和培美曲塞)相結合，用於FDA批准的測試檢測到的具有EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者的一線治療。2023年10月底，向歐洲藥品管理局提交了第二類適應症延期申請，尋求RYBREVANT®對該適應症的批准。

2023年12月底，強生公司向美國FDA提交了一份補充生物製品許可證申請(SBLA)和一份新葯申請(NDA)，要求RYBREVANT®聯合拉澤替尼用於一線治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，該患者帶有EGFR外顯子19缺失或L858R替代突變，這是FDA批准的測試檢測到的。本申請是基於馬里波薩第三階段研究，並於2024年2月獲得優先審查。此外，還向歐洲藥品管理局提交了營銷授權申請(MAA)和第二類適應症延長申請，尋求批准拉澤替尼與基於馬里波薩研究的RYBREVANT®。

2023年11月，強生公司向美國食品和藥物管理局提交了一份sBLA報告，要求RYBREVANT®方案結合化療，用於治療根據Mariposa-2研究進展的EGFR突變的非小細胞肺癌患者。還向環境管理局提交了第二類適應症延期申請，尋求RYBREVANT®委員會對這一適應症的批准。

《美國國家癌症研究中心腫瘤學臨牀實踐指南》(NCCN Guidestions®)為非小細胞肺癌§推薦了基於下一代測序的策略，而不是基於聚合酶鏈式反應的方法來檢測EGFR外顯子20插入變異。NCCN指南包括：

RYBREVANT®正在非小細胞肺癌的多個臨牀試驗中進行研究，包括：

更多信息，請訪問：https://www.RYBREVANT.com.

關於Lazertinib

Lazertinib是一種口服第三代腦穿透性EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，針對T790M突變和激活EGFR突變，同時保留野生型EGFR。2023年，《臨牀腫瘤學雜誌》上發表了一篇對拉澤替尼3期研究的有效性和安全性的分析。2018年，Janssen Biotech，Inc.與Yuhan Corporation簽訂了開發lazertinib的許可和合作協議。14

關於非小細胞肺癌

在世界範圍內，肺癌是最常見的癌症之一，佔所有肺癌病例的80%至85%。15，16非小細胞肺癌的主要亞型是腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌。17非小細胞肺癌最常見的驅動因素突變是EGFR的變化，EGFR是一種控制細胞生長和分裂的受體酪氨酸激酶。18 EGFR突變存在於10%至15%的西方腺癌組織學患者中，併發生在40%至50%的亞洲患者中。17、18、19、20、21、22個EGFR ex19del或EGFR L858R突變是最常見的EGFR突變。23所有接受EGFR酪氨酸酶抑制劑(TKIs)治療的晚期非小細胞肺癌和EGFR突變患者的五年生存率不到20%。24，25個EGFR外顯子20插入突變是第三大最常見的激活EGFR突變。26%的EGFR外顯子20插入突變患者的實際五年總生存率(OS)為8%，這比EGFR ex19del或L858R突變患者的真實五年OS為19%更差。27

RYBREVANT®重要安全信息3

警告和注意事項

在警告和預防措施中描述的RYBREVANT®與卡鉑和培美曲塞的安全人羣是基於PAPILON研究中的151名患者。

RYBREVANT®作為單一藥物在警告和預防措施中描述的安全人羣是基於蠶蛹研究中的129名患者。

輸液相關反應

RYBREVANT®可引起輸液相關反應(IRR)；IRR的體徵和症狀包括呼吸困難、潮紅、發熱、寒戰、噁心、胸部不適、低血壓和嘔吐。

RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞

RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞可引起輸液相關反應。根據安全人羣，接受RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞治療的患者中有42%發生輸液相關反應，包括3級不良反應(1.3%)。由於IRR而改變輸液的發生率為40%，0.7%的患者永久停止使用RYBREVANT®。

RYBREVANT®作為單一代理

基於安全人羣，將RYBREVANT®作為單一藥物治療的患者中，有66%的患者發生了IRR。在第1周第1天接受治療的患者中，65%經歷了IRR，而第2天輸液的IRR發生率為3.4%，第2周輸液的IRR發生率為0.4%，后續輸液的累積IRR發生率為1.1%。報告的IRR中，97%為1~2級，2.2%為3級，0.4%為4級。中位起病時間為開始輸液后1小時(0.1~18小時)。62%的患者因IRR而修改輸液，1.3%的患者因IRR而永久停止®治療。

預先服用抗組胺藥、退燒藥和糖皮質激素，並按建議輸注RYBREVANT®。在第1周和第2周通過外周管路給藥。在有心肺復甦藥物和設備的情況下，監測患者在RYBREVANT®輸注過程中的任何輸液反應的體徵和症狀。如果懷疑有IRR，請中斷輸液。根據病情嚴重程度，降低輸液速度或永久停止®。

間質性肺疾病/肺炎

RYBREVANT®可引起間質性肺疾病/肺炎。

RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞

根據安全人羣，接受®聯合卡鉑和培美曲塞治療的患者中，有2.6%的患者發生了3級ILD/肺炎。所有患者都要求永久停藥。

RYBREVANT®作為單一代理

根據安全人羣，接受RYBREVANT®治療的患者中有3.3%的患者發生了ILD/肺炎，其中0.7%的患者經歷了3級ILD/肺炎。3名患者(1%)因ILD/肺炎而停止®治療。 監測患者是否出現新的或惡化的ILD/肺炎症狀(例如，呼吸困難、咳嗽、發燒)。對於疑似ILD/肺炎的患者，立即停用RYBREVANT®，如果確診為ILD/肺炎，則永久停止。

皮膚科不良反應

RYBREVANT®可引起皮疹(包括痤瘡皮炎)、瘙癢和皮膚乾燥。

RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞

RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞可引起皮膚科不良反應。根據安全人羣，接受®聯合卡鉑和培美曲塞治療的患者中有89%出現皮疹，包括3級不良反應(19%)。19%的患者出現皮疹，導致劑量減少；2%的患者永久停止使用RYBREVANT®，1.3%的患者停止使用培美曲塞。

RYBREVANT®作為單一代理

根據安全人羣，接受RYBREVANT®治療的患者中有74%出現皮疹，其中3.3%的患者出現3級皮疹。出現皮疹的中位時間為14天(範圍為1至276天)。5%的患者出現皮疹導致劑量減少，0.7%的患者因皮疹而永久停止使用®。

RYBREVANT®單藥治療1例(0.3%)出現中毒性表皮壞死松解。

指導患者在使用RYBREVANT®治療期間和治療后2個月內限制陽光暴露。建議患者穿防護服，使用廣譜UVA/UVB防曬霜。乾性皮膚推薦使用不含酒精的潤膚霜。

如果發生皮膚反應，開始使用局部皮質類固醇和局部和/或口服抗生素。對於3級反應，添加口服類固醇，並考慮皮膚科諮詢。及時將出現嚴重皮疹、外觀或分佈不典型、或在兩周內沒有改善的患者轉介給皮膚科醫生。根據病情嚴重程度暫停、減量或永久停止®。

眼部毒性

RYBREVANT®可引起眼部毒性，包括角膜炎、乾眼症狀、結膜紅腫、視力模糊、視力障礙、眼部瘙癢和葡萄膜炎。

RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞

基於安全人羣，RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞可引起眼部毒性，包括眼緣炎、乾眼、結膜紅腫、視力模糊和眼瘙癢。所有項目均為1-2級。

RYBREVANT®作為單一代理

根據安全人羣，接受®治療的患者中發生角膜炎的比例為0.7%，發生葡萄膜炎的比例為0.3%。所有項目均為1-2級。及時將出現眼部症狀的患者轉介給眼科醫生。根據病情嚴重程度暫停、減量或永久停止®。

胚胎-胎兒毒性

根據其作用機制和動物模型的研究結果，RYBREVANT®在給孕婦服用時會對胎兒造成傷害。告知女性生殖潛力對胎兒的潛在風險。建議有生殖潛力的女性患者在治療期間和最后一劑RYBREVANT®后3個月使用有效的避孕措施。

不良反應

RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞

在Papillon臨牀試驗中，接受RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞治療的15 1例患者中，最常見的不良反應(≥2 0%)是皮疹(90%)、指甲毒性(62%)、口腔炎(43%)、輸液相關反應(42%)、乏力(42%)、浮腫(40%)、便祕(40%)、食慾下降(36%)、噁心(36%)、新冠肺炎(24%)、腹瀉(21%)和嘔吐(21%)。最常見的3-4級實驗室異常(≥2%)是白蛋白降低(7%)，丙氨酸氨基轉移酶升高(4%)，γ-谷氨酰轉移酶升高(4%)，鈉降低(7%)，鉀降低(11%)，鎂降低(2%)，白細胞(17%)，血紅蛋白(11%)，中性粒細胞(36%)，血小板(10%)，淋巴細胞(11%)。

接受RYBREVANT®聯合卡鉑和培美曲塞治療的患者中有37%出現嚴重不良反應。≥中2%的患者出現嚴重不良反應，包括皮疹、肺炎、肺間質纖維化、肺栓塞、嘔吐、新冠肺炎等。發生致死性不良反應7例(4.6%)，原因包括肺炎、腦血管意外、心跳呼吸驟停、新冠肺炎、敗血症和死亡(未作特殊説明)。

RYBREVANT®作為單一代理

在接受RYBREVANT®單藥治療的12 9名患者中，最常見的不良反應(≥2 0%)是皮疹(84%)、IRR(%)、甲皺(50%)、肌肉骨骼疼痛(47%)、呼吸困難(37%)、噁心(36%)、乏力(33%)、浮腫(27%)、口炎(26%)、咳嗽(25%)、便祕(23%)和嘔吐(22%)。最常見的3-4級實驗室異常(≥2%)是淋巴細胞減少(8%)、白蛋白降低(8%)、磷降低(8%)、鉀降低(6%)、鹼性磷酸酶升高(4.8%)、血糖升高(4%)、γ-谷氨酰轉移酶升高(4%)、鈉降低(4%)。

接受RYBREVANT®治療的患者中有30%出現嚴重不良反應。≥中2%的患者出現嚴重不良反應，包括肺栓塞、肺炎/間質性肺炎、呼吸困難、肌肉骨骼疼痛、肺炎和肌肉無力。2例(1.5%)因肺炎發生致死性不良反應，1例(0.8%)因猝死發生。

請閲讀RYBREVANT®的完整説明信息。

關於強生

在強生公司，我們相信健康就是一切。我們在醫療創新方面的實力使我們能夠建立一個預防、治療和治癒複雜疾病的世界，治療更智能、侵入性更小，解決方案是個性化的。通過我們在創新醫學和醫療技術方面的專業知識，我們處於獨特的地位，能夠在今天的全方位醫療解決方案中創新，實現明天的突破，並深刻影響人類的健康。欲瞭解更多信息，請訪問https://www.jnj.com/或www.janssen.com/johnson-johnson-innovative-medicine.。請通過@JanssenUS和@JNJInnovMed關注我們。Janssen Research&Development，LLC和Janssen Biotech，Inc.是強生公司。

有關前瞻性陳述的注意事項

1.ClinicalTrials.gov.在表皮生長因子受體(EGFR)突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌(Paloma-3)參與者中，拉澤替尼聯合皮下阿米萬塔單抗與靜脈注射阿米萬塔單抗的比較研究。Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05388669.訪問時間為2024年5月。2.ClinicalTrials.gov。Amivantamab在晚期或轉移性實體腫瘤參與者中的研究，包括表皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細胞肺癌(Paloma-2)。Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05498428.訪問時間為2024年5月。3.RYBREVANT®：預描述信息。賓夕法尼亞州霍舍姆：揚森生物技術公司4經NCCN非小細胞肺癌腫瘤學臨牀實踐指南(NCCN Guidments®)許可引用V.1.2024©國家綜合癌症網絡公司。保留所有權利。要查看該指南的最新完整版本，請訪問NCCN.org。進入M 2024號公路。5.ClinicalTrials.gov。Amivantamab皮下給藥治療晚期實體惡性腫瘤的研究可在以下網址獲得：https://clinicaltrials.gov/study/NCT04606381.訪問時間為2024年5月。6.ClinicalTrials.gov。阿米萬塔單抗和卡鉑-培美曲塞聯合治療以表皮生長因子受體(EGFR)外顯子20插入(乳頭狀)為特徵的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的對比研究。可在以下網址獲得：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04538664.訪問時間為2024年5月。7.ClinicalTrials.gov。Amivantamab和Lazertinib聯合鉑類化療與鉑類化療治療Osimertinib失效后局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的比較研究(Mariposa-2)。可在以下網址獲得：https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04988295.訪問時間為2024年5月。8.ClinicalTrials.gov。Amivantamab和Lazertinib聯合治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(Mariposa)的研究可在以下網址獲得：https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04487080.訪問時間為2024年5月。9.ClinicalTrials.gov。Amivantamab，一種人類雙特異性EGFR和cMET抗體，在晚期非小細胞肺癌(蛹)參與者中的研究。Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776.訪問時間為2024年5月。10.ClinicalTrials.gov。拉澤替尼作為單一療法或與阿米凡塔單抗聯合治療晚期非小細胞肺癌(蛹-2)的研究。Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04077463.訪問時間為2024年5月。11.ClinicalTrials.gov。Amivantamab和Capmatinib聯合治療不能切除的轉移性非小細胞肺癌的研究Https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05488314.訪問時間為2024年5月。12.ClinicalTrials.gov。Amivantamab和Cetrelimab聯合治療轉移性非小細胞肺癌的研究Https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05908734?term=polydamas&rank=1.於2024年5月訪問。13.ClinicalTrials.gov。減少Amivantamab相關輸液相關反應的前用藥(SKIPPirr)。Https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05663866.訪問時間為2024年5月。14.Cho BC等人。(2023年)。拉澤替尼與吉非替尼作為EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療：來自LASER301的結果。J·克萊恩·奧科爾。JCO2300515。推進網上出版。Https://doi.org/10.1200/JCO.23.00515.15個國家是世界衞生組織。癌症。Https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer.訪問時間為2024年5月。16日，美國癌症協會。什麼是肺癌？Https://www.cancer.org/content/cancer/en/cancer/lung-cancer/about/what-is.html.訪問時間為2024年3月。17.小奧克斯納德等人。攜帶EGFR外顯子20插入的肺癌的自然病史和分子特徵。J·托拉克·奧科爾。2013年2月；8(2)：179-84。DOI：10.1097/JTO.0b013e3182779d18.18、Bauml JM等人。EGFR外顯子20插入突變變異的漏診：來自基於NGS的真實世界數據集的估計。摘要發表於：世界肺癌年會；2021年1月29日；新加坡。19.Pennell na，等人。切除表皮生長因子受體突變的非小細胞肺癌患者接受厄洛替尼佐劑治療的II期試驗。J·克萊恩·奧科爾。37：97-104。20.Burnett H，et al.進展期非小細胞肺癌中EGFR外顯子20插入的流行病學和臨牀負擔：系統的文獻綜述。摘要發表於：世界肺癌年會；2021年1月29日；新加坡。21、張燕玲等人。非小細胞肺癌患者中EGFR突變的患病率：一項系統回顧和薈萃分析。目標是。2016年；7(48)：78985-78993。22、Midha A等人。腺癌組織學中的非小細胞肺癌中EGFR突變發生率：按種族分類的系統回顧和全球地圖。美國癌症研究雜誌，2015；5(9)：2892-2911。23日，美國肺臟協會。表皮生長因子受體與肺癌Https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/lung-cancer/symptoms-diagnosis/biomarker-testing/egfr.訪問時間為2024年5月。24.Howlader N等人。《SEER癌症統計評論，1975-2016》，國家癌症研究所。貝塞斯達，醫學，https://seer.cancer.gov/csr/1975_2016/，基於2018年11月提交的SEER數據，發佈在SEER網站上。25歲的林俊杰等人。EGFR-TKIs治療EGFR突變轉移性肺腺癌的五年生存率。J·托拉克·奧科爾。2016年4月；11(4)：556-65。26.Arcila，M.等人肺腺癌中EGFR外顯子20插入突變：患病率、分子異質性和臨牀病理特徵。摩爾癌症患者。2013年2月；12(2)：220-9。27 Girard N等人。攜帶EGFR外顯子20插入突變和常見EGFR突變的非小細胞肺癌患者的臨牀結果比較。摘要發表於：世界肺癌年會；2021年1月29日；新加坡。

本新聞稿包含1995年《私人證券訴訟改革法》中關於RYBREVANT®(amivantamab-Vmjw)和拉澤替尼的產品開發、潛在益處和治療影響的「前瞻性陳述」。提醒讀者不要依賴這些前瞻性陳述。這些聲明是基於對未來事件的當前預期。如果基本假設被證明是不準確的或已知的，或未知的風險或不確定因素成為現實，實際結果可能與Janssen Research&Development，LLC，Janssen Biotech，Inc.和/或強生公司的預期和預測大不相同。風險和不確定性包括但不限於：產品研發中固有的挑戰和不確定性，包括臨牀成功和獲得監管批准的不確定性；商業成功的不確定性；製造困難和延誤；競爭，包括競爭對手獲得的技術進步、新產品和專利；專利面臨的挑戰；產品功效或安全問題導致產品召回或監管行動；保健產品和服務購買者行為和支出模式的變化；適用法律和法規的變化，包括全球醫療改革；以及控制醫療成本的趨勢。這些風險、不確定因素和其他因素的進一步清單和描述可在強生公司截至2023年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告中找到，包括標題為「關於前瞻性陳述的告誡」和「第1A項風險因素」的章節，以及強生公司隨后提交給美國證券交易委員會的Form 10-Q季度報告和其他文件中。這些文件的副本可在www.sec.gov、www.jnj.com網站上獲得，或應強生公司的要求獲得。Janssen Research&Development，LLC、Janssen Biotech，Inc.和強生公司均不承諾根據新信息或未來事件或發展更新任何前瞻性陳述。

†有關詳細建議，包括其他治療方案，請參閱NCCN指南。

‡NCCN針對非小細胞肺癌的指南為應進行檢測的某些個體生物標記物提供了建議，並推薦了檢測技術，但不認可任何特定的商業可獲得的生物標記物分析或商業實驗室。

§NCCN內容不構成醫療建議，不應用來代替註冊從業者尋求專業醫療建議、診斷或治療。NCCN對其內容、使用或應用不作任何形式的擔保，對其應用或使用不承擔任何責任。

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來源強生