中國新葯研發：以組合式創新實現突圍

轉自：中國醫藥報

在中國生物醫藥產業不斷發展的過程中，2023年是關鍵的篇章——實現戰略轉型、韌性強化和重新調整，以順應全球市場變化。

在謹慎的投資背景下，創新成為行業的主旋律，從Me-too轉向組合式創新，從而進入謀求「高風險」創新的新階段。企業運用投資組合策略，有針對性地選擇項目，注重獨特性和競爭優勢，為在競爭激烈的市場中取得成功奠定基礎。

中國生物醫藥企業的發展呈現出一種複雜的態勢。這些企業在內部優化和外部合作之間取得平衡，謹慎地對待IPO募資。由於資本市場收緊，通過強大的研發能力和商業敏鋭度交付有形價值變得更加重要。在新一輪全球經濟周期的背景下，中國生物醫藥行業的調整強調了對持續創新的承諾，不僅要適應環境變化，更要引領持續創新，從容應對挑戰。

近期，組合式創新——一種漸進的、源頭驅動的、以投資組合爲中心的策略將成為主流。儘管面臨諸多挑戰，但行業將憑藉自己的適應能力穩健復甦，開創充滿變革性價值的新局面。

2018—2021年，中國生物醫藥行業蓬勃發展，資本強勢湧入，創新葯的研發以Fast-follow模式為主，企業發展迅速。一批快速成長的企業成功IPO，商業價值得以展現，資本退出時得到了豐厚的回報。

隨着生物醫藥產業的演進，結合全球經濟周期下行、新冠疫情、地緣政治等多重因素影響，2022—2023年中國生物醫藥行業經歷了諸多變化與挑戰，並展現出不同於前一階段的特點。

資本投入：醫藥行業投資待回暖

2023年，中國生物醫藥行業投融資金額和數量延續2022年的下降趨勢，略滯后於全球市場的表現，反映了資本市場對中國生物醫藥行業的投資保持謹慎態度。

生物醫藥行業投資策略也逐漸轉變「廣撒網」「投賽道」的形式，迴歸理性分析。

全球醫藥行業融資回到疫情前水平

在經歷了新冠疫情期間的大規模資本注入后，全球生物醫藥行業融資價值已經回到了所謂的新常態和理性判斷周期。雖然2023年全球生物醫藥融資低於 2020—2021年水平，但融資數量和金額均超過2022年，且近兩年融資金額均略高於2018—2019年的新冠疫情前水平，表明全球生物醫藥投資正在緩慢回升。

根據科睿唯安數據，2023年全球生物醫藥行業融資總額達707.7億美元，相較2020年下降40.17%，但在近十年數據中，總金額排名第三，私募和風投金額排名第四。與之形成鮮明對比的是，IPO數量明顯減少，籌資金額降至2013年以來的最低水平。相較於美國，中國和歐洲公司的IPO速度相對更慢，數量更少。

中國醫藥行業融資規模延續下降趨勢

過去一年，中國也經歷了類似全球融資困境，情況甚至更加嚴峻。生物技術公司高估值時代一去不復返，資本市場對中國生物醫藥行業的投融資更加謹慎，行業由高熱度回調至理性分析。根據科睿唯安數據，中國生物醫藥行業2023年整體投融資規模和數量延續了上一年度下降趨勢，迴歸到2020年前水平。

根據睿勤（Preqin）投資分析，2022年以來，中國生物醫藥行業早期風投與私募基金募資較2018—2021年期間相對維持穩定，略有增幅；但晚期募資規模相較於歐美降幅更大，中國下降 87%，而美國和歐洲僅分別下降13%和11%。

在二級市場，生物醫藥企業IPO步伐放慢或「暫停」。根據Wind數據，2023年僅有21家醫藥生物公司登陸A股，首發募資總金額為223.56億元，較上年分別下降58%和70%同時有13家生物醫藥公司在香港上市，公司數量同比大幅下滑43%，合計募資107億港元。

二級市場的波動受市場整體信心的影響，同時也與生物醫藥企業的表現不及預期有密切關係。受到監管政策趨嚴、市場準入挑戰、商業運營壓力等綜合因素影響，創新葯研發進度、銷售預期無法兑現，也在一定程度上影響了資本市場對同賽道其它企業的信心。

中國生物醫藥行業在經歷了2018—2021年的高速增長后，已然進入到新的行業發展周期。恰逢全球經濟下行周期，行業結構調整與企業在逆境中堅持創新、謀求發展更顯不易。

創新模式：組合式創新成果凸顯

在從「快速跟進」向「源頭創新」的進化過程中，當下中國新葯研發仍處在「低風險」的創新階段。

企業在平衡創新與風險的同時，力爭實現研發項目的差異化並追求成功率，這種研發模式主要的表現形式為組合式創新。2023年中國對外授權許可的項目中大部分屬於這一類型。

漸進式創新

中國生物醫藥行業由仿轉創時間尚不到十年，但已展現了驚人的「中國速度」。

科睿唯安Cortellis競爭情報數據顯示，中國新增新葯研發管線數量逐年攀升，近三年新增項目均在1000個左右，相較2016年翻倍，其中大分子佔比從2016年的37%提升到2023年的62%，無論從絕對值還是佔比上都有了長足進步。這與全球新增管線趨勢保持了一致，反映了生物醫藥行業的研發熱點正逐漸轉向以生物大分子為基礎的多形式創新療法。

創新是一個漸進式的過程，中國生物醫藥行業正探索一條屬於自己獨具特色的創新道路。

最初，從Me-too開始，基於多年仿製藥工業基礎，通過化學改構規避原研專利，推動藥物上市，增強了創新葯的可及性。

國家政策的大力支持以及多元化資本注入極大地促進了行業創新生態發展。國外新葯加速進入中國市場，壓縮了；Me-too藥物研發時間和商業價值，Fast-follow的研發策略逐漸成為主流，體現在立項靶點前移：從對全球臨牀研究后期項目和已上市產品的靶點跟進，轉向對臨牀研究早期靶點的關注，力爭在開發進度上取得國內甚至國際領先位置。

在此過程中，整個行業對於未來的創新方向沒有停止過思考：中國生物醫藥行業研發創新的下一個階段是什麼？中國生物醫藥行業是否具備了源頭創新和同類首創（First-in-class)的能力和基礎？

根據科睿唯安發佈的《2023研究前沿熱度指數》，在11大學科領域中，中國與世界前沿的差距正在逐漸縮小，多個研究領域熱度指標已經躍居首位，但相較於其他學科，與生物醫藥行業相關度最高的生物科學和臨牀醫學兩個領域仍有較大差距。尤其是臨牀醫學領域，美國的研究活躍度遙遙領先，德國、西班牙、法國和英國位列第二至第五，中國排名第九。這對於以臨牀未滿足需求為起點的新葯研發，從源頭帶來了挑戰。

組合式創新

在從Fast-follow轉向源頭創新的過程中，中國研發仍處於「低風險」創新階段。在平衡創新與風險的同時，力爭實現研發項目差異化並追求成功率，這種研發模式可稱為組合式創新。具體包括但不限於：已驗證靶點與已驗證靶點的組合、技術平臺與已驗證靶點的組合、已驗證靶點與前沿靶點的組合等。通過不同靶點之間的組合，期望產生機制上的互補或協同，以達到更好的臨牀療效或更低的副作用。

由於靶點組合建立在已驗證的基礎上，因此有助於控制項目開發風險。在腫瘤靶向治療和免疫治療的眾多靶點中有許多代表性案例，比如PD-1/CTLA-4、PD-1/EGFR、EGFR/ c-Met 等。另外在減重賽道上，以GLP-1為代表的一系列腸促激素也正成為雙靶點和多靶點激動劑的熱門選項，以追求更顯著的減重效果。

多學科領域的發展促進了創新療法的百花齊放，為圍繞特定靶點和信號通路開發新葯帶來了多種選擇。以Claudin18.2為例，正在開發的療法包括CAR-T、單抗、抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性抗體、寡核苷酸和小分子等不同技術類型。Cortellis競爭情報顯示，全球在研的Claudin18.2藥物中，68%為中國公司開發，其中部分產品獲得了海外企業的青睞。如恆瑞醫藥就其Claudin18.2 ADC及PAPR抑制劑與默克達成交易，總金額高達14億歐元。

隨着工業界投入的增加，創新療法的技術平臺日趨成熟。代表性的技術平臺包括：抗體藥物偶聯物平臺（基於不同機制偶聯的技術）、核酸遞送平臺（以Gal Nac和LNP為代表）、細胞治療平臺（如CAR-T平臺）、基因藥物平臺（如AAV為遞送載體）、多種形式的雙特異性抗體平臺（如T-cel lengager）等。中國公司在這些技術平臺早期基礎上進行改進優化，規避專利，從而獲得擁有自主知識產權的平臺技術。基於這些技術平臺，結合已驗證或前沿靶點，從而產出具有差異化的項目。這種組合式創新取得的重要成果已在中國2023年對外許可交易中獲得充分認可。前十大交易涉及資產均針對成熟靶點，其中7筆交易涉及的資產為ADC。除了交易總價高外，有5筆交易首付超過1億美元，這充分説明買方對於組合式創新價值的認可和對產品未來市場潛力的預期。

此外，中國企業通過不斷打磨精進技術平臺，開始逐步賦能全球企業的新葯研發，一些技術平臺也受到了跨國藥企的青睞。例如，百奧賽圖授權楊森使用其RenLite平臺發現、研究、開發和商業化全人共輕鏈抗體及其他生物療法；映恩生物將其DITAC平臺許可給Adcendo公司用於uPARAP-ADC項目，並在幾個月后進一步擴大了合作範圍；百圖生科則與賽諾菲牽手，將基於百圖生科生命科學大模型，共同開發關於生物藥發現的領先模型。

研發創新的趨勢

組合式創新在未來的一段時間，仍然是中國創新葯企平衡風險與收益的一個有效策略。除了ADC、雙抗、CAR-T藥物外，核酸藥物、基因編輯以及核素藥物等技術平臺也在不斷積累經驗，未來有望圍繞這些技術平臺，產出更多具有全球競爭力的新葯項目。2024年開年交易也印證了這一點，如勃林格殷格翰和瑞博生物基於RIBO-Gal STARTM平臺合作開發治療肝病的小核酸創新療法。

在獲得全球大藥企的積極認可與「牽手」之后，必然會有更多中國企業瞄準全球市場，前瞻性加大前沿靶點佈局，甚至首創靶點，再結合自有技術平臺和對疾病生物學的理解，向高風險的源頭創新更進一步。

企業發展：積極擁抱外部機會

在經歷行業快速成長階段后，中國創新葯企步入了發展新時期。在優化內部結構與資源的同時，積極擁抱外部機會，2023年外部合作案例展現出多樣性的特點，在展現創新價值的同時，也為企業的持續發展獲得了寶貴的資金支持。

生存發展邁入新階段

2023年，對生物醫藥人來説是五味雜陳的一年。有資本寒冬的凜冽，也有新葯出海的暢快。縱觀過去一年全球創新葯企面臨的挑戰，裁員、縮減管線、轉讓資產等新聞時有聽聞。爲了生存和發展，國內外生物醫藥企業根據自身情況，在不斷優化內部運營的同時，積極尋求外部機會。

降低預期尋求融資

根據BioWorld的統計，2023年全球生物醫藥領域私募融資共437筆，總計209億美元，平均每筆融資約為4800萬美元。這一數字較2021年的5600萬美元下降了14%。

根據麥肯錫報告，2023年中國前三季度PE/VC融資額為18.7億美元，而2021年同期為57.7億美元；2023年平均融資額為3500萬美元，與2021年的6400萬美元相比，單筆融資規模下降46%。在資本寒潮下，降低自我預期獲取融資，是中國企業必須直面的挑戰之一。

加強對外合作

2023年，爲了解決企業發展的資金需求問題，中國企業積極尋求國內外合作，更多的早期資產登上了交易的舞臺。在已發生的對外許可中，許可方大都保留了中國權益，進行未來中國市場商業化佈局。一些中國藥企直接出讓了新葯的全球權益，一方面是因為買方為跨國藥企，更加看重市場權益的完整性；另一方面則顯示出許可方將專注於現有管線/治療領域的開發或者專注於特定的研發階段，聚焦自己擅長的部分。

更加開放的商業化權益合作

2023年，中國企業將商業化權益許可的案例逐漸增加。基石藥業將艾伏尼布權益轉讓給了施維雅；德琪醫藥在賽利尼索上市不到兩年之際，將商業化權益給了豪森；2023年8月英派藥業在終止其合資公司君派英實的Senaparib合作后，於同年12月將Senaparib的商業化權益許可給了華東醫藥。

另外，新的商業模式正在中國受到關注，即引進權益回購（引進后開發再對外許可）。2023年，多家Biotech公司同意跨國藥企回購權益，比如百時美施貴寶用3.5億美元回購聯拓生物Mavacamten在中國和其他亞洲市場的權益。該資產是聯拓在2020年以4000萬美元從MyoKardia公司引進，同年10月Myokardia被百時美施貴寶以131億美元收購。同樣的故事也發生在燁輝醫藥身上，2023 年11月，賽諾菲將ROCK2抑制劑貝舒地爾的中國權益回收，該藥物是燁輝在2019年與Kadmon建立的合資公司BKpharmaceutical的戰略合作項目，簽約總金額4500萬美元；Kadmon在2021年9月被賽諾菲以19億美元收購。歷經4年，燁輝在國內完成了貝舒地爾的臨牀開發和申報，該藥於2023年8月在中國獲批上市。

上  述  這  種Lcense-in-evelopment-License-out(LIDLO)商業模式在國外相對成熟，但在國內處於剛起步階段。而聯拓和燁輝在最初引進項目時雖未以此為初衷，但隨着合作方相繼被跨國藥企收購，出於跨國藥企對於權益完整性的需求以及Biotech公司發展對資金的需求，權益回購成為雙方共同的選擇。

海外市場開發和申報上市

獨立開發海外市場需要企業具有堅定的戰略決心、豐富的國際市場經驗以及雄厚的資金支持，目前這只是極少數中國企業的選擇。

百濟神州創立之初便將研發策略定位為全球同步開發，截至目前，澤布替尼已在全球超過 65 個市場獲批上市。另外，部分中國生物醫藥公司採取分步走策略，在國內積累一定基礎后再開展其他國家註冊申報，試水國際市場。2023年，有三款來自中國公司申報的創新葯獲美國食品藥品管理局（FDA）批准上市，為未來的國際市場準入打下了堅實基礎。

研究表明，2022年FDA對於創新分子實體(NAS)的批准中位時間是334天，而在2021年及以前僅需245天。中國這三款藥物從申報到獲批經歷了兩年以上時間，遠超FDA批准的中位時長。這些成功道路上遇到的波折將成為中國企業成長過程中的寶貴經驗。

尋求被整體併購機會

科睿唯安交易縱覽的歷史數據表明，在每年全球的各類型交易中，併購類佔交易數量的10%左右，金額約佔總交易額的70%。但這一交易類型在國內生物醫藥企業中明顯偏低，對比全球數據，2023年中國企業併購類交易數量佔比為4%，金額佔比也僅有4%。

2023年12月28日，阿斯利康宣佈以12億美元的價格收購亙喜生物的消息讓業界為之振奮。這不僅是對亙喜創新價值的認可，也為國內的CAR-T賽道吸引了更多關注。僅一個月后，諾華宣佈收購蘇州信瑞諾醫藥。這兩筆交易為中國創新葯企的併購類交易帶來廣闊的想象空間。

商業價值：創新價值兑現壓力大

中國創新葯上市公司的市值嚴重縮水，IPO金額持續走低，體現了資本市場謹慎的態度。隨着更多的本土創新葯進入商業化階段，研發創新的質量、產品商業價值的兑現能力，愈加成為資本市場關注的重點。

在全球新經濟周期下，中國生物醫藥企業需要以「低空飛行」的心態積極應對，在逆境中積蓄力量。

自2021年起，深化醫藥衞生體制改革的一系列政策舉措實施，中國創新葯市場規模和營收預期發生改變，再加上醫療行業結構性調整逐漸展開，一/二級市場和行業對生物醫藥企業的價值標準不斷提高。隨着「投資熱潮」退去，資本市場趨於謹慎和理性，中國44家創新葯上市公司在2022—2023年期間市值蒸發近45%，近2/3的的Biotech市值相對於高點縮水一半以上。中國生物醫藥產業正在經歷「泡沫破滅、迴歸價值」的自我蜕變過程。生物醫藥產業生態鏈的加速重構，將幫助真正具有創新價值的企業在困境中逆向而生。

同時，經過五年大量資本注入與行業高速發展后，本土創新葯陸續獲批並進入商業化階段。自2019年以來，中國創新葯獲批數量不斷增加，已有超過100款本土創新葯在中國獲批上市。初代生物技術公司，如百濟神州、信達生物、傳奇生物、艾利斯、君實藥業、和黃醫藥、康方生物、諾誠健華、復宏漢霖等，在過去幾年迎來了首款上市產品。

2022年，中國前十大本土創新葯的銷售收入合計達到20億美元，其中百濟神州的澤布替尼和傳奇生物的西達基奧倫塞已在歐美市場銷售，其余八款藥物的營收僅限於本土市場。創新葯未能實現全球商業價值最大化，創新葯公司的盈利潛力有待進一步開發，其背后的原因主要在於創新質量、企業資源和商業化策略的提前佈局。

綜合各國經濟發展水平、國家醫療保障體系、醫療支付水平考量，成熟市場具有更加寬松的創新葯定價空間和支付能力，能夠給創新葯企帶來更高的回報。

自2022年開始，澤布替尼在美國市場的銷售額開始超過中國。可以預測，當澤布替尼達到全球銷售峰值時，美國市場貢獻約佔70%。

全球化思維和全球價值實現，已是中國頭部生物醫藥企業與資本市場在重塑創新價值過程中達成的基本共識。當然，企業價值重塑的前行道路上，將面臨資源與經驗有限、信息不對稱、臨牀試驗和監管政策的複雜性以及商業化準備不充分等諸多挑戰。這也是中國創新葯企業成為世界級企業的必由之路。

（科睿唯安供稿）