吉利德49億美元交易「打水漂」，CD47的未來還值得期待嗎？

日前，在2024年歐洲血液學協會（EHA）會議上，吉利德（Gilead）公佈的Magrolimab 3 期研究ENHANCE 數據顯示，Magrolimab的有效性不僅未證明，而且可能對未經治療的高危骨髓增生異常綜合徵患者帶來不利影響。這也意味着Magrolimab的研發之路或以失敗告終。

Magrolimab是一款CD47抗體藥，曾在一些血液學和實體瘤等惡性腫瘤中進行開發，包括骨髓增生異常綜合症（MDS）、急性髓系白血病（AML）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤等，相關臨牀研究多進入后期階段，但在近一年來已相繼被叫停。

CD47是一類靶向CD47-SIRPα信號通路的藥物，通過激活巨噬細胞發揮抗腫瘤作用，一度成為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的、新一代免疫療法的熱門靶點。近年來，隨着吉利德等較早佈局的企業宣佈暫停臨牀，CD47靶點藥物的研發不確定性增加。

前賓夕法尼亞大學醫學院研究副教授、現杭州賽得康生物科技有限公司創始人張洪濤向21世紀經濟報道記者解釋，「CD47的研發難點在於，它既表達在腫瘤細胞，也表達在紅細胞上，導致藥物進入人體后，紅細胞也會受到系統性攻擊。」

如此，CD47靶點是否還值得期待？在張洪濤看來，「目前並不是很樂觀，但這也是藥物研發必須經歷的過程。這也取決於未來是否能找到方法，減少對紅細胞的攻擊，從而減少CD47帶來的副作用，保證它的療效。」

多項臨牀研究相繼被叫停

吉利德和Magrolimab的故事可以追溯到2020年3月。彼時吉利德宣佈將以現金收購Forty Seven，交易對價約為49億美元。此次交易的重點是將Forty Seven的拳頭候選產品Magrolimab納入麾下，以此加強吉利德的免疫腫瘤學研發組合。

Magrolimab的初期表現不凡。同年9月，美國FDA根據正在進行的1b期研究的積極結果授予Magrolimab突破性療法資格，該研究評估了Magrolimab與阿扎胞苷聯合治療先前未經治療的中、高和極高風險MDS。在2020年歐洲血液學會大會上公佈的數據顯示，接受 Magrolimab 聯合阿扎胞苷治療的可評估患者中有91%（n=33）達到客觀緩解，其中42%達到完全緩解（CR）。

吉利德首席醫學官Merdad Parsey博士也曾公開表示，「Magrolimab獲得突破性療法稱號，是對其幫助解決MDS患者未滿足的重大醫療需求潛力的認可，同時強調吉利德正在開發的免疫腫瘤療法的變革潛力。」

但新葯研發總是充滿風險和未知。2022年初，由於研究人員報告的可疑意外嚴重不良反應(SUSARs)在各研究組間存在明顯的不平衡，FDA叫停Magrolimab聯合阿扎胞苷治療MDS、AML的研究。

儘管該項臨牀試驗后續恢復進行，但問題並未最終解決。2023年7月，吉利德正式宣佈Magrolimab聯合阿扎胞苷治療MDS的III期臨牀ENHANCE失敗。一個月后，吉利德再次宣佈FDA暫停Magrolimab在AML患者中的部分臨牀試驗的消息。

最終，吉利德在2024年2月7日宣佈，已終止Magrolimab治療AML的3期ENHANCE-3研究，同時，FDA全面暫停Magrolimab在MDS和AML方面的所有研究，包括相關的擴展准入計劃。

上述決定遵循了獨立數據監測委員會的建議，該委員會審查了ENHANCE-3總生存期（OS）計劃中期分析的頂線數據。在該分析中，Magrolimab聯合阿扎胞苷加維奈托克顯示出徒勞無益，並且觀察到死亡風險增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。

而Magrolimab在血液瘤領域的失敗隨即波及實體瘤。2月15日，吉利德宣佈暫停全球納入Magrolimab的實體瘤研究，包括頭頸部鱗狀細胞癌、實體瘤的 2 期研究、三陰性乳腺癌和結直腸癌的 2 期研究。吉利德表示，「正在全面評估Magrolimab在所有進行中的臨牀試驗的風險和獲益，並將儘快提供有關此評估的最新信息。」

在此次EHA會議上，公開資料顯示，與安慰劑相比，Magrolimab聯合化療方案在多個療效和安全性指標上表現更差，其導致死亡風險增加了20.3%。目前，吉利德官網公佈的管線中，已不見Magrolimab的6項試驗。

「CD47靶點的安全性是該通路藥物差異化的關鍵，該靶點相關藥物也相繼在AML/MDS等適應症驗證了成藥潛力。」中金公司曾在研報中期待CD47后續在其它適應症的進一步數據讀出。而隨着吉利德折戟Magrolimab，以CD47為靶點的項目研發再添不確定性。

未來希望幾何？

據瞭解，CD47是腫瘤免疫治療的熱門靶點，阻斷CD47-SIRPα「別吃我」信號通路可以增強巨噬細胞對於腫瘤細胞的殺傷。有研究者認為，憑藉相似的廣譜抗腫瘤療效，CD47藥物一旦成功獲批上市，其潛在市場規模或將比肩PD-1。

根據弗若斯特沙利文的資料，預計在2024年隨着首個該類藥物的上市，CD47/SIRPα靶向治療的全球市場有望迅速擴大。該市場預計將從2024年的2億美元增加到2030年的126億美元，並在2030年至2035年期間，以23.0%的複合年增長率在2035年進一步增加至354億美元。

CD47靶向藥物的治療潛力已通過近年來累積的臨牀數據得到驗證。在正在進行的臨牀試驗中，無論作為單藥治療或與其他癌症藥物聯合治療，多款藥物在治療血液腫瘤和實體瘤中顯示出良好的安全性和有效性。

中金公司曾指出，安全性是CD47-SIRPα信號通路藥物設計關鍵問題。在解決靶向CD47通路的藥物安全性問題方面，當前各企業通過採用預激給藥、篩選獨特表位抗體或設計選擇合適的IgG亞型抗體分子規避抗體安全性問題，安全性問題在臨牀中也已證實得到良好控制。

宜明昂科曾在2023年8月披露的招股書中顯示，目前，中國及全球範圍內正臨牀開發的CD47/SIRPα靶向候選藥物有59種，包括6種CD47靶向融合蛋白、19種CD47靶向單克隆抗體、24種CD47靶向雙特異性分子及10種SIRPα靶向單克隆抗體。

國內方面，康方生物公佈CD47單抗（AK117）聯合阿扎胞苷（AZA）治療較高危骨髓增生異常綜合徵（HR-MDS）的Ib期臨牀研究結果顯示，86例安全性可評估的患者中，貧血發生率較低，為29.1%。其中，貧血是MDS疾病的重要症狀，減少貧血和輸血是MDS疾病治療效果的重要指徵。

天境生物在2023年4月也宣佈CD47抗體來佐利單抗與阿扎胞苷聯用治療HR-MDS（較高危骨髓增生異常綜合徵）的中國3期註冊臨牀試驗已完成首例患者給藥。此外，宜明昂科年報披露，其已開發出包含14款創新候選藥物的在研管線，並有8個正在進行的臨牀項目，包括新一代CD47靶向分子（SIRPα-Fc融合蛋白）及基於CD47的雙特異性分子等。

雖然CD47是一個經過臨牀驗證的、具有顯著市場潛力的腫瘤免疫治療靶點，但其在藥物設計和開發方面仍面臨巨大挑戰，仍有不少CD47抗體的臨牀試驗已因安全問題暫停或部分暫停，例如BMS（新基）的CC-90002、Surface Oncology的SRF231。

艾伯維也在2023年9月終止了與天境生物開發CD47來佐利單抗的協議。早在2020年，艾伯維曾以2億美元的首付款和第一個里程碑付款，拿下天境生物來佐利單抗在大中華區之外的權益。如果開發順利，天境生物能得到最高17.4億美元的里程碑付款。該項合作的終止，天境生物轉向具有全球權益（大中華區以外）的腫瘤臨牀管線的開發和潛在商業化。

「藥物研發風險高投入大，特別是隨着全球醫藥市場競爭日益激烈的背景下，不少手握重金的跨國藥企通過收購或合作的方式獲取新的技術和產品，但對於Biotech，首先需要籌備足夠的資金，以支撐3-5年的經營和開發；其次準備多套預案應對融資風險，在產品研發的同時不能放棄營利性業務的經營；最后，以做出成型產品落地商業化為目標，但不要把雞蛋放在同一個籃子里。」有券商分析師曾向21世紀經濟報道記者表示。

而現下，市場或更期待一款CD47成藥出現，為該靶點的藥物研發注入一劑強心針。

轉載來源：21世紀經濟報道 21財經APP  作者：韓利明