一年兩針100%阻斷HIV感染，人類抗擊艾滋病的重要里程碑？

6.26知識分子The Intellectual

撰文丨周葉斌

6月20號的一個醫藥行業新聞引發了廣泛關注：

半年注射一針能百分百預防HIV感染，這是人類抗擊艾滋病的重大突破。該新聞來源是醫藥巨頭吉列德，它的一個3期臨牀試驗在中期分析里提前達到有效性終點：

這個引起廣泛關注的藥物是什麼？它對於防治HIV有多大意義？它對吉列德又意味着什麼？

這次引發全球關注的藥物是lenacapavir，來那卡帕韋，是一個HIV衣殼抑制劑——Capsid inhibitor。HIV衣殼是包裹病毒RNA基因組、逆轉錄酶以及整合酶等HIV病毒關鍵蛋白的外殼。lenacapavir作為HIV衣殼抑制劑可以直接結合在HIV衣殼蛋白上，干擾HIV病毒複製中包括病毒組裝、釋放在內的多個關鍵步驟，從而阻斷HIV病毒感染。

在HIV抗病毒藥物中，衣殼抑制劑較晚出現。2003年，第一個結合HIV衣殼的化合物才被發表。lenacapavir還是全球第一個獲批上市的HIV衣殼抑制劑，2022年8月與12月被歐洲藥監局與FDA批准用於HIV治療。和其它HIV藥物類似，如果讓HIV感染者單獨使用一個抗病毒藥物做治療，很容易出現耐藥。因此，HIV衣殼抑制劑在HIV治療里也是作為多種不同機制的HIV抗病毒藥聯合治療（即雞尾酒療法）的一部分。研發衣殼抑制劑的一個初衷就是針對極少數對現有各種抗病毒藥耐藥的HIV感染者，這種全新機制的藥物有望抑制病毒。所以，這幾天引發全球關注的lenacapavir不是未上市的新葯。不過這次它引發關注的使用場景不是已經獲批的治療HIV，而是預防HIV感染，尚處於臨牀試驗階段，還沒進入市場。

自從80年代艾滋病衝擊人類社會，幾十年針對HIV的藥物研發中，疫苗長期處於難產狀態，抗病毒藥物卻是璀璨奪目。在最初通過多種抗病毒藥聯用有效抑制HIV感染者體內載毒量，起治療作用后，抗病毒藥還通過兩種場景進入HIV感染預防，這一本屬於疫苗的領域。而這兩種場景分別是暴露后預防——Post-Exposure Prophylaxis（PEP）——與暴露前預防，Pre-Exposure Prophylaxis（PrEP）。

PEP就是一般説的阻斷藥，出現HIV暴露后短時間內（72小時內）使用抗病毒藥，可以防止HIV病毒感染人體細胞，起到防感染作用。

PEP是接觸了HIV病毒后的補救，與疫苗的防感染還是有不小的區別。相比之下，PrEP更接近疫苗的防感染：長期有HIV暴露風險的人，通過服用藥物，即便真的有病毒暴露，也能消除掉感染風險。比如一位沒有感染HIV的人（HIV陰性），TA的伴侶是HIV陽性，也就是HIV感染者。

高效暴露前預防（PrEP）藥物的出現對控制HIV意義重大，因為在全球已經有大量HIV感染者存在的情況下，這種最接近疫苗的阻斷感染方式，是減少新增HIV感染最有效的方法。

2012年，FDA批准了第一個PrEP藥物，商品名Truvada，是兩種HIV抗病毒藥恩曲他濱emtricitabine與替諾福韋tenofovir的組合。2019年，FDA批准了第二個PrEP藥物，商品名Descovy，還是恩曲他濱emtricitabine與替諾福韋tenofovir組合，但替諾福韋部分有改動。Truvada用的是富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovirdisoproxil），縮寫TDF，Descovy的替諾福韋富馬酸丙酚替諾福韋（tenofoviralafenamide），縮寫TAF。

中國也分別在2020與2024年批准了Truvada與Descovy的PrEP使用。

TDF與TAF都是替諾福韋的前藥，進入人體后會釋放出同樣的有效成分替諾福韋。相對於TDF，TAF能更高效地進入目標組織，抗病毒效率更高，可以用更低的劑量達到一樣甚至更好的效果。每粒Truvada里TDF是300毫克，而Descovy里只有25毫克TAF。

這讓Descovy在副作用上優於Truvada，最關鍵的表現是Truvada兩個較嚴重的副作用：骨密度下降與腎功能降低，在Descovy使用者里更少出現。頭對頭試驗中，用藥96周，Truvada組有16%的人腰椎骨密度下降超過了5%，Descovy組只有4%。二者降低PrEP使用者的HIV感染風險一樣，也就是有效性一致。

我們這里説的有效性是高度有效，現在認為，只要合理使用Truvada或Descovy這類PrEP藥物，可以降低HIV感染風險99%。可問題出在堅持合理使用上，Truvada與Descovy都是每天服用一粒的藥片。儘管口服藥使用方便，但要一直堅持用卻很困難。

2015年發表的一項招募了400位有無保護措施男性同性性行為的受試者的隨機雙盲試驗里，Truvada降低了86%的感染風險（用藥組199人發生2例感染HIV，而對照組201人有14例感染）。用藥組2例感染通過對血藥濃度檢測，發現在確診感染時並沒有按計劃服藥。在同一項研究里，根據定期回訪時剩下的藥片數量統計，用藥組每月實際吃掉的藥是人均15片，相當於是計劃用藥的一半。這倒不是因為Truvada難以下嚥，對照組的安慰劑算下來也是人均一個月吃15片，是普遍的依從性問題。

討論PrEP，繞不開一家公司：抗病毒藥巨頭吉列德。Truvada與Descovy都是由吉列德研發。在很長一段時間，吉列德完全壟斷了PrEP市場，但背后也充滿爭議。

由於副作用上的優勢，Descovy被吉列德塑造成第二代PrEP藥物。如果看Descovy的上市時間，2019年，與Truvada最關鍵的美國市場市場獨佔期結束時間，2020年，構成幾乎完美的換代時間線。上述時間意味着吉列德儘可能的獲得了Truvada市場獨佔期帶來的鉅額利潤，沒有讓Descovy過早侵佔Truvada的銷售。又留下了一些時間，在便宜的Truvada仿製藥上市前，推動PrEP處方從原研Truvada轉移到Descovy，繼續維持自己在PrEP的壟斷。

而這都反映到了吉列德驚人的營收中，2018年，Truvada全年營收達30億美元，隨着仿製藥上市，2023年這一數字下降到1億多，可同時，Descovy銷售增長到20億美元。Truvada與Descovy也都用於HIV感染者的治療，吉列德財報不區分PrEP與其它使用場景，不過一般估計這些藥物超過三分之二的銷售來自PrEP。

這是藥品生命周期管理的教科書式案例，但也是諸多爭議的起點。其一，Truvada與Descovy的完美交棒並非自然產物。根據一些訴訟里披露的吉列德內部文件，吉列德有意延緩了Descovy中的新一代替諾福韋，TAF的研發進度，讓Truvada與Descovy加在一起的市場獨佔期更長。

這種行為合法，甚至從商業角度看屬於是最合理的做法。不過在醫學倫理上，吉列德管理層知道TAF在安全性上可能比TDF更好，卻選擇延緩TAF上市，讓患者在更長時間使用副作用更大的老版藥物，從而獲得更多經濟利益，應該説是行走在無限接近黑色的灰色地帶了。

其二，Descovy相對Truvada改進有限。吉列德在Truvada仿製藥上市前，大力推動患者轉到Descovy，讓社會承擔了更高的藥品支出的同時收益有限。例如一項美國的研究顯示2021年，46.7%的PrEP處方是Descovy，Truvada仿製藥是44.7%，總的PrEP支出沒有因為仿製藥上市而顯著下降。

上述針對吉列德推動Truvada與Descovy的策略爭議似乎互相矛盾：讓Descovy晚上市不好，Descovy上市也不好。可本質上，這些都反映了當下推廣PrEP，有效控制HIV的另一重障礙：高昂的用藥成本。每天使用Descovy作為PrEP，按美國的標價，一年的總藥價高達2.6萬美元。儘管醫療保險會承擔大部分，但這仍是阻礙更多人使用PrEP的障礙。而吉列德在Truvada仿製藥上市前總計獲得的銷售額超過300億美元。這也是為什麼吉列德在抗擊HIV的過程中形象複雜，它是迄今研發出最多HIV藥物的藥企之一。但爲了提升利潤，它又做了各種讓醫藥行業在社會中形象不佳的爭議行為。

全美估計有120萬人是適用PrEP的高風險人羣，到2020年，只有25%使用PrEP，這雖然比2015年時的3%有大幅增加，可要更有效控制HIV，如何繼續提高PrEP，這種當下預防HIV感染最有效的藥物覆蓋率無疑是關鍵。口服藥的長期依從性低，藥品種類少、藥價高昂，都是阻礙更多人使用PrEP的重大障礙。如果有更多藥企進入PrEP領域，尤其是如果可以研發出更長效的PrEP藥物，那麼就有望進一步提升PrEP的普及度。

這在2021年成為現實，當年12月，FDA批准了第一個長效PrEP藥物，cabotegravir。這是一個長效整合酶抑制劑，每兩個月通過肌肉注射一針就行。類似Truvada等其它PrEP藥物，cabotegravir也被用於HIV治療，最早在2021年1月被FDA批准，以與rilpivirine的複方組合形式用於HIV感染者治療。

cabotegravir並不是吉列德的產品，而是來自HIV領域的另一家龍頭藥企ViiV。后者是葛蘭素史克、輝瑞與鹽野義製藥的合資企業，專做HIV藥物研發。cabotegravir在PrEP方面有兩個關鍵臨牀試驗不可不提：2016年與2017年開展的HPTN083與HPTN084試驗。這兩個三期臨牀試驗都是cabotegravir與Truvada的頭對頭PrEP有效性比較試驗，HPTN083針對男性同性性行為羣體，HPTN084針對順性別女性。這兩個試驗都是HIV預防臨牀試驗工作網（HIV Prevention Trials Network），NIAID，ViiV與吉列德合作的成果。

2020年，這兩項試驗都顯示cabotegravir作為PrEP，有效性優於Truvada——兩項試驗中相比Truvada，cabotegravir降低HIV感染風險69%與90%。這為一年后的FDA批准奠定基礎。

在HPTN083與HPTN084里，作為對照的Truvada已經是可以大幅降低HIV感染的高效PrEP了，cabotegravir更好的有效性證實了長效PrEP可以解決限制口服PrEP藥物在現實世界中發揮全部潛力的依從性差難題。

HPTN083與HPTN084的成功，以及cabotegravir作為第一個長效PrEP藥物上市，對進一步推廣PrEP意義重大。不過作為第一個不是來自吉列德PrEP藥，這也給吉列德帶來了潛在威脅。

而吉列德在PrEP乃至HIV領域，真的輸不起。

2011年前，吉列德一直以HIV抗病毒藥為核心業務，逐漸成長為年銷售額在80-90億美元的大型醫藥企業。但這一切因2011年的一次豪賭式併購改變，當年，市值約300億美元的吉列德出資110億美元收購沒有任何上市產品的生物醫藥公司Pharmasset。但后者有研發進展最快的丙肝治癒性新葯分子sofosbuvir。

2013年12月，sofosbuvir成為第一個FDA批准的可以治癒丙肝的藥物。這一年，吉列德總銷售額是110億美元，第二年，sofosbuvir上市僅一年，吉列德銷售額直接翻倍到240億。憑藉革命性的丙肝藥，吉列德在2015年達到了320億的年銷售記錄。但治癒性的丙肝藥物對吉列德來説也有一個問題：病人治一個少一個。日進斗金的狂歡轉瞬即逝，2016年起，吉列德的銷售額隨着丙肝業務縮減下滑。

當然，這在吉列德意料之中，甚至當吉列德將sofosbuvir定價在1000美元一片藥的時候，就知道丙肝業務是暫時的，必須以儘量高的價格一次取走所有收益。顯然，1000美元一片藥也是吉列德乃至整個醫藥歷史上極有爭議的一幕。用高回報來激勵創新，這是現代醫藥業發展的基本推力，但在什麼程度，高回報不再是必要的激勵，而是徹底的貪婪，也需要思考。

作為藥企，吉列德需要做的是尋找新的業務增長點。只是從過去近10年的結果看，吉列德在HIV與丙肝之外的探索，成果非常有限。一個吉列德曾廣泛佈局的方向是非酒精性脂肪性肝炎（NASH），藉助丙肝業務的成功，繼續擴展肝病，看上去順其自然。但隨着近年來多個關鍵臨牀試驗的失敗，吉列德不得不退出。相比傳染病，自身免疫疾病與腫瘤對藥企來説能提供更穩定的收入增長。吉列德也投入重金擴展這兩個方向的業務。但在自身免疫疾病方面，吉列德2019年投入50億美元與生物技術公司Galapagos簽署的10年合作協議，在2021年就宣告打了水漂。

癌症方面，2017年吉列德以119億美元收購CAR-T治療前驅企業Kite，2020年以210億美元收購Immunomedics獲得抗癌ADC藥物Trodelvy。但吉列德的CAR-T在2023年全年營收只有18億美元，Trodelvy在過去幾個月也有幾個關鍵臨牀試驗結果不佳。不過這兩筆收購好歹在為吉列德貢獻營收，49億美元收購來的針對血液腫瘤的CD47抗體，已經徹底失敗。從這些併購、業務擴展歷史可以看出，吉列德依靠丙肝治癒藥在2015年走上巔峰后一直磕磕碰碰。2023年，吉列德的總營收是270億，不僅仍然顯著低於2015年的320億巔峰，其中180億來自傳統強項HIV抗病毒藥。

新冠疫情期間，瑞德西韋為吉列德帶來了可觀收入，可隨着新冠大流行結束，這筆意外橫財也將消散。這一切都意味着HIV作為吉列德最穩定、最成功的業務，是吉列德輸不起的領域。如果長效PrEP是未來的方向，吉列德就必須在這個方向上也佔據優勢。

吉列德也確實在長效HIV抗病毒藥上藏着大殺器：首創的HIV衣殼抑制劑lenacapavir。不同於其它HIV靶點如逆轉錄酶、整合酶，衣殼是一種結構蛋白，沒有酶催化功能，成藥非常困難。因此，研發出lenacapavir這個能抑制HIV衣殼的分子，可以説是當代藥物化學進步的表現。

lenacapavir在人體內的半衰期很長，口服半衰期為10-12天，皮下注射高達8-12周。也是憑藉超長半衰期，lenacapavir的給藥頻率可以降低到6個月打一針。當cabotegravir成為全球第一個上市的長效HIV抗病毒藥，lenacapavir就肩負起為吉列德打開長效HIV治療與預防市場的重任。

2019年，使用lenacapavir治療HIV感染者的2/3期臨牀試驗CAPELLA啟動，2021年PrEP的兩項關鍵3期臨牀試驗PURPOSE 1與PURPOSE 2啟動。但是，lenacapavir很快就見識了好事多磨。2021年12月，FDA暫停所有涉及lenacapavir的臨牀試驗，整整10個。原因是當時使用的存放lenacapavir的玻璃瓶，會與藥物發生反應，形成顆粒沉澱。直到半年后，2022年5月，通過更換另一種玻璃材料，lenacapavir的臨牀試驗才得以恢復。期間，FDA還拒絕了lenacapavir的HIV治療上市申請。

這一插曲無疑嚇出吉列德一身冷汗，不過這也反映出現代藥物監管的面面俱到，公眾可以對經過如此嚴格審覈的上市藥物放心。幸運的是，解除臨牀試驗暫停后，lenacapavir進展順利，2022年先后獲得歐洲藥監局與FDA批准用於HIV治療，半年一針的用藥頻率成了目前最長效的HVI抗病毒藥物治療選擇。

然后就是6月20日，關鍵的PrEP臨牀試驗之一PURPOSE 1宣告在中期分析時就達到有效性終點。類似於cabotegravir，lenacapavir也在做兩個獨立的PrEP 3期臨牀試驗。其中PURPOSE 1是針對順性別女性，PURPOSE 2是針對男性同性性行為羣體。

由於性行為特徵，男性同性性行為羣體會有更高的HIV感染風險，但在HIV疾病負擔最重的非洲，女性也有較高的因性行為感染HIV風險。所以lenacapavir會針對這兩個人羣分別做臨牀試驗，而PURPOSE 1是在南非與烏干達進行。

這個招募5300名16-25歲女性的臨牀試驗，受試者以2：2：1的比例分別使用每年兩針的lenacapavir，每天一粒的Descovy和每天一粒Truvada。在中期分析時，2134名使用lenacapavir的受試者沒有一人感染HIV，而2136名使用Descovy的受試者有39例HIV感染，1068名使用Truvada的受試者有16例HIV感染。

由於lenacapavir已經在中期分析里取得對Truvada的優效，因此該試驗會提前結束雙盲，所有受試者都將被提供lenacapavir。這是第一次有PrEP試驗里出現用藥組0感染的結果，顯示了lenacapavir作為PrEP的高效，也是為什麼該結果引發全球關注。不過需要警惕過度解讀0感染，因為這是一段時間內跟蹤的結果，隨着更長時間的跟蹤可能會有變化。lenacapavir這類長效PrEP對於PrEP無效的最主要因素依從性低，有巨大幫助，但隨着時間推移，仍然可能出現未做到按計劃用藥的情況。預計在今年下半年或明年年初，PURPOSE 2也會公佈初步結果。到時，我們對lenacapavir作為PrEP的有效性、安全性也能有更全面的瞭解。

吉列德預計會在獲得PURPOSE 1與PURPOSE 2兩項試驗結果后申請lenacapavir作為PrEP使用，最快可能在2025年上市。而已上市的長效PrEP cabotegravir在初步臨牀試驗中也顯示可以將使用頻率降低到一年3針，預計這種每四個月一針的版本能在2026年上市。

這些都意味着在接下來兩三年時間里，我們會有更多高效的預防HIV感染的藥物選擇。在PrEP出現僅僅過去12年，HIV高風險人羣即將有兩個口服藥，兩個長效注射藥，四種選擇。這是通過現代醫藥科學讓PrEP變得更可及。但是要讓PrEP真正在現實中可及，最大程度發揮降低HIV傳播的作用，我們需要的也不僅是醫藥科學的突破。PrEP藥物的價格在可預見的未來仍然會非常高昂，除了Truvada仿製藥，Truvada，Descovy與cabotegravir在美國的標價都在2.4-2.6萬美元一年。除了高藥價，對HIV感染以及HIV高風險人羣的偏見也是阻礙PrEP普及的主要障礙。

因此，在吉列德、ViiV等醫藥企業提供了長效PrEP的突破之后，更困難的是我們整個社會，如何更有效地用好這些突破，這才能讓大幅減少HIV感染直至消滅HIV成為可能。

[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36272024/

[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-second-drug-prevent-hiv-infection-part-ongoing-efforts-end-hiv-epidemic

[3]Molina JM. et al. On-Demand Preexposure Prophylaxis in Men at High Risk for HIV-1 Infection". N Eng J Med. 2015

[4]https://www.fiercepharma.com/pharma/a-surprise-gilead-s-3b-per-year-truvada-to-face-generics-next-year

[5]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/2/gilead-sciences-announces-fourth-quarter-and-full-year-2023-financial-results

[6]https://www.nytimes.com/2023/07/22/business/gilead-hiv-drug-tenofovir.html

[7]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10906206/

[8]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-injectable-treatment-hiv-pre-exposure-prevention

[9]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10267266/

[10]https://www.fiercepharma.com/pharma/gileads-first-class-long-acting-hiv-med-snags-eu-nod-after-fda-track-derailed-manufacturing