解碼下一代爆款藥的命門

患者依從性被藥物研發廠商放到愈來愈重要的位置，這一考量現正在加速藥物迭代。

糖尿病DPP4小分子抑制劑口服藥物，從*代維格列汀的一天服用兩次到武田的曲格列汀一周一次，再到海思科的考格列汀兩周服用一次。

高血脂症治療藥物，從小分子他汀類藥物一天一次，到大分子PCSK9抗體2-4周注射一次，再到小核酸藥物6個月注射一次。

不侷限於代謝領域，自免領域藥物的迭代也在加速。大熱靶點IL-4Rα的度普利尤單抗以良好有效性、安全性和兩周注射一次的便捷性，衝擊全球藥品前三的寶座，但后續3個月乃至6個月注射一次的長效抗體已經在驗證性臨牀的路上。

藥物革命來得迅速而兇猛，尤其是不致命的慢病領域，患者對於藥物的便捷性要求越來越高，口服迭代注射（如GLP-1）、靜脈改良皮下、注射&口服長效化均為未來潛力巨大的藥物改良研發潛力方向。

急需改良劑型不僅涵蓋代謝、自免這樣的慢病領域，眼科疾病領域同樣迫在眉睫。

01

眼科致盲疾病注射方式急需改變

儘管我們看到，如屈光不正、白內障等眼科常見疾病均可通過非侵入式給藥、手術治療方式來得到延緩和控制，但在青光眼、黃斑變性為代表的大大小小致盲眼病中，不僅部分領域治療用藥匱乏，而且現有藥物的患者依從性較低，仍然具備較大未滿足的臨牀需求。

尤其是全球第三大致盲眼病黃斑變性（AMD），這是一種年齡高度相關性疾病（老年人致盲主要原因），全球患者近2億人，並且其是一種不可逆的致盲性疾病，目前沒有治癒方法。

目前，眼內注射抗VEGF藥物作為一線治療方案，但只能穩定病程和一定程度提升患者視功能。

濕性AMD應用抗VEGF藥物治療需要採用玻璃體腔注射的方式將藥物輸送到眼底（從白眼球進針，將藥物注射到眼球內），這種方式必須在醫院完成，首次治療需要連續幾個月到院內注射，針對中老年患者而言依從性較差，長期難以堅持。

另外，玻璃體腔注射亦可能出現眼內出血，視網膜脱離，眼內感染，繼發性青光眼，晶狀體醫源性損傷等副作用事件。

眼內注射抗VEGF藥物目前誕生了阿柏西普、雷珠單抗等重磅炸彈，注射頻率均為前三個月每月一次&之后每三個月注射一次，銷售峰值分別達到96.47億美元、43億美元。

如羅氏的雙抗Vabysmo，就完全吃到了眼科藥物注射長效化的「改良紅利」，其TENAYA、LUCERNE兩項三期研究證據顯示，80%接受Vabysmo的nAMD患者能夠實現每3個月或更長時間間隔的注射給藥，這相比阿柏西普、雷珠單抗有着更長的注射治療間隔，用藥依從性更好。

這也促使了Vabysmo快速放量及大賣，2022年初獲得FDA的監管批准，當年就實現了6.19億美元銷售額，2023年收入更是增長至27億美元。

這便是改良迭代臨牀急需藥物品種的魅力所在。

02

延長半衰期和改良劑型，小核酸藥物先行

眾多的藥物研發廠商正在為提升AMD患者更長的給藥間隔而努力，更有甚者要顛覆現有的玻璃體注射方式，這類選手都有共同的特點，便是小核酸技術領域的研發者。

延長藥物半衰期恰恰是小核酸藥物的突出優點之一，目前經穩定化修飾的小核酸藥物可通過調控mRNA抑制相關蛋白的表達來實現更持久療效、更少的給藥頻次。如諾華的長效降脂藥Inclisiran已經可實現半年一次的給藥頻率，這對於大量疾病領域的治療有着巨大臨牀價值。

4D Molecular Therapeutics的基因療法4D-150率先對6個月AMD注射治療發起挑戰。

4D-150由公司定製和進化的玻璃體內載體R100和表達Afliberept（阿柏西普）和VEGF-C抑制RNAi的轉基因盒組成，這種雙轉基因有效載荷可抑制驅動濕性AMD和DME的VEGF血管生成家族的四個成員：VEGF A、B、C和PlGF。

在今年初公佈的二期PRISM研究數據顯示，既往接受過治療（過去一年接受超過6次VEGF眼內注射）、疾病活動度嚴重的濕性AMD患者中，高劑量組84%的患者只注射了0次或1次，63%的患者在接受治療后的24周內無需補充注射阿柏西普；低劑量組90%的患者只注射了0次或1次，50%的患者在接受治療后的24周內無需補充注射阿柏西普。

這意味着高劑量4D-150和低劑量4D-150分別使患者阿柏西普年注射分別減少了89%、85%。

在安全性方面，長達48周的隨訪評估中，接受4D-150治療患者未觀察到明顯的炎症，所有患者都成功地停用了局部皮質類固醇，安全性和耐受性良好。

在濕性AMD的長效小核酸藥物研發競賽中，另一家隱隱與4D Molecular Therapeutics形成「分庭抗禮」之勢的，是Biotech公司Adverum Biotechnologies。

Adverum旗下有一款Lxo-vec，其利用專有載體衣殼AAV.7m8，在專有表達盒的控制下攜帶阿柏西普編碼序列。

今年最新公佈的Lxo-vec二期LUNA試驗中期數據顯示，低劑量組和高劑量組濕性AMD患者每年注射抗VEGF分別平均減少94%和90%。分別有85%和68%患者在26周內沒有接受補充注射。

安全性方面，初步公佈的數據中總體耐受性良好，而過去公佈的Lxo-vec一期長期隨訪數據顯示：眼部不良事件（AE）均為輕度（80%）至中度（20%）。

當然，投資者也需要警惕小核酸藥物作為全新治療技術帶來的臨牀風險，4D Molecular Therapeutics和Adverum Biotechnologies都曾經因為患者出現嚴重不良反應而暫停掉臨牀的經歷，前者是4D-310基因療法治療法布里病心肌病的臨牀，后者便是Lxo-vec治療糖尿病性視網膜病變黃斑水腫（DME）的臨牀。

03

非基因療法的另闢蹊徑

在非基因療法層面，在AMD長效治療藥物領域目前取得最引人注目臨牀數據的管線莫過於貝達藥業和Eyepoint合作的EYP-1901。

EYP-1901可以理解為一種新型給藥技術Durasert ETM和藥物伏羅尼布的結合，通過在眼部持續釋放活性成分伏羅尼布，進而阻斷所有VEGF亞型，以達到治療AMD、延長抗VEGF注射治療周期和提升患者依從性的目的，實際上與小核酸療法有「異曲同工」之妙。

伏羅尼布是新一代VEGFR/血小板衍化生長因子受體（PDGFR）抑制劑，間歇地抑制VEGFR/PDGFR以達到有效抑制血管生成的作用，其片劑已在國內上市，用於治療腎癌。

Eyepoint的新型給藥技術Durasert包括一種生物可降解的基質，在玻璃體內注射給藥后隨着時間的推移能夠實現長期藥物釋放，有效期可長達3年。據悉，4種美國FDA批准的產品已採用該技術，並安全地在數千名患者眼中注射給藥。

2023年底，Eyepoint公佈的EYP-1901治療AMD二期臨牀數據（既往治療過的濕性AMD患者）顯示，在療效上其2mg和3mg劑量組與阿柏西普對照均達到了非劣性，同時2mg和3mg劑量組分別減少了89%和85%的患者治療負擔，分別有65%和64%患者眼睛在六個月內沒有服用補充劑。

在藥物安全性層面，安全性與耐受性良好，未出現藥物相關的眼部或全身性嚴重不良反應事件，試驗中患者停藥率約4%。

EYP-1901作為非基因療法，在wAMD療效、安全性和患者負擔降低層面的潛力絲毫不輸於基因療法，這彰顯了該款藥物在設計上的「另闢蹊徑」和「巨大的市場潛力」。

結語：目前看來，長效眼科藥物以及長效自免、代謝類藥物的聚焦研發策略是未來全球很長一段時間取得超額收益的研發路線之一，至少目前已經涌現了一批股價股價巨大正反饋的Biotech，包括Apogee、4D Molecular、Alnylam等等。

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