自身免疫性疾病藥物市場方興未艾

轉自：中國醫藥報

自身免疫性疾病是機體正常的自身免疫平衡狀態被打破，免疫系統對自身細胞或組織抗原發生異常免疫應答而導致自身組織損害或功能障礙的免疫功能紊亂性疾病

全球範圍內，自身免疫性疾病已經成為僅次於腫瘤的第二大疾病領域。2023年，全球銷售額前十的藥品中，3款為自身免疫性疾病藥物。沙利文數據預測，到2030年，全球自身免疫性疾病藥物市場規模有望達到1760億美元，2022—2030年複合年增長率為3.6%

各大跨國藥企加速搶灘自身免疫性疾病藥物領域，通過自研+合作/引進/收購的方式進行佈局

重建免疫耐受將是下一個研究熱點方向。目前，全球自身免疫性疾病藥物市場主要分為風濕、皮膚、胃腸3個方向，各類自身免疫性疾病治療仍存在大量未被滿足的臨牀需求。現階段，企業在自身免疫性疾病藥物領域努力通過擴大BD交易，謀求在不損害正常免疫的情況下，選擇性減弱自身免疫炎症，重建免疫耐受，達到治癒目的

□ 劉超

自身免疫性疾病是機體正常的自身免疫平衡狀態被打破，免疫系統對自身細胞或組織抗原發生異常免疫應答而導致自身組織損害或功能障礙的免疫功能紊亂性疾病。據藥時代統計，目前全球有7.6%~9.4%的人羣患有自身免疫性疾病。

企業積極佈局自免藥物市場

全球範圍內，自身免疫性疾病已經成為僅次於腫瘤的第二大疾病領域。2023年，全球銷售額前十的藥品中，3款為自身免疫性疾病藥物。跨國藥企產品佔據全球自身免疫性疾病藥物市場的主要份額，原本的巨頭沒有離場，新的藥企紛紛下場，全球自身免疫性疾病藥物賽道日益擁擠。沙利文數據預測，到2030年，全球自身免疫性疾病藥物市場規模有望達到1760億美元，2022—2030年複合年增長率為3.6%。

近年來，我國自身免疫性疾病藥物市場規模持續擴大，其中生物藥和小分子藥物銷售額均呈現穩步增長態勢。據醫藥魔方及智研諮詢統計，2021年我國自身免疫性疾病藥物市場規模超過200億元，2022年達到243億元，2015—2021年的複合年均增長率達16%，增長速度位居所有治療領域之首。沙利文數據預測，2030年，我國自身免疫性疾病藥物市場規模有望達到250億美元，較2020年實現10倍增長，成為全球自身免疫性疾病藥物市場的重要增量來源。

恆瑞醫藥、榮昌生物等藥企紛紛佈局自身免疫性疾病藥物領域，重點關注JAK抑制劑和IL-17、IL-23和IL-6等白介素相關靶點。

恆瑞醫藥在自身免疫性疾病藥物領域佈局了眾多管線，涉及IL-17A、URAT1、MASP-2、IL-4Rα、TSLP等靶點，用於治療銀屑病、強直性脊柱炎、IgA腎病、特應性皮炎（AD）和哮喘等。其中，靶向IL-17A藥物夫那奇珠單抗的上市申請已獲受理。

榮昌生物的泰它西普於2021年3月獲批上市。該藥為榮昌生物自主研發的全球首款、同類首創的注射用重組B淋巴細胞刺激因子/增殖誘導配體雙靶點新型融合蛋白產品，在自身免疫性疾病領域共有8個適應證處於商業化或后期臨牀試驗階段。

此外，三生國健的TNF-a抑制劑益賽普已上市多年；君實生物旗下擁有阿達木單抗生物類似藥君邁康；石藥集團正在就CM310在中重度哮喘治療中開展關鍵Ⅱ/Ⅲ期臨牀研究；荃信生物的烏司奴單抗生物類似藥QX001S的上市申請已獲受理；智翔金泰針對中重度斑塊狀銀屑病的賽立奇單抗是國產首個提交新葯上市申請的IL-17類藥物。

跨國藥企研發呈現兩大特點

各大跨國藥企加速搶灘自身免疫性疾病藥物領域，通過自研+合作/引進/收購的方式進行佈局，研發呈現兩大特點。

一是廣泛的適應證覆蓋。艾伯維的Skyrizi（瑞莎珠單抗)獲得美國食品藥品管理局（FDA）批准擴展適應證，可用於治療4種免疫炎症性疾病（克羅恩病、銀屑病、關節炎、潰瘍性結腸炎）。默沙東正在研究相關生物標誌物及有關靶點，包括TL1A、IL-2和CD30L。百時美施貴寶（BMS）在多方面佈局，如靶向CD19的CAR-T正在開展臨牀試驗，旨在重置紅斑狼瘡、多發性硬化症和其他自身免疫性疾病的免疫系統；Zeposia作為S1P受體調節劑，用於治療複發性多發性硬化症及中重度活動性潰瘍性結腸炎。禮來在美國和歐盟申請Mirikizumab用於治療中度至重度活動性克羅恩病，在美國申請Lebri kizumab用於治療中度至重度特應性皮炎。

二是重點佈局炎症性腸病（IBD）。艾伯維積極佈局自身免疫性疾病新治療靶點和方向，與Parvus Therapeutics達成合作，通過Navacim調控T細胞（Treg）免疫耐受平臺技術，開發治療IBD的新療法；以2.125億美元的交易價收購Landos Biopharma，獲得IBD研發管線NX-13；與明濟生物合作開發一種用於治療IBD的TL1A抗體FG-M701，目前正處於臨牀前開發階段；以2.5億美元收購Celsius Therapeutics全部股權，獲得TREM1單抗CEL383，已完成治療IBD的Ⅰ期臨牀研究。

此外，輝瑞於2021年宣佈，以67億美元收購Arena Pharmaceuticals，Arena的Ⅱ/Ⅲ期領先候選藥物Etrasimod作為一種口服選擇性鞘氨醇1-磷酸受體調節劑，目前以中度至重度活動性潰瘍性結腸炎及特應性皮炎研究為主；默沙東於2023年以108億美元收購Prometheus Biosciences，獲得其通過靶向TL1A治療IBD的單抗PRA-023。

重建免疫耐受是下個熱點

重建免疫耐受將是下一個研究熱點方向。

目前，全球自身免疫性疾病藥物市場主要分為風濕、皮膚、胃腸3個方向，各類自身免疫性疾病治療仍存在大量未被滿足的臨牀需求。已上市相關藥品均通過非特異性療法誘導廣泛免疫抑制來治療和減緩疾病進展，不能治癒疾病。現階段，企業在自身免疫性疾病藥物領域擴大BD交易，謀求在不損害正常免疫的情況下，選擇性減弱自身免疫炎症，重建免疫耐受，達到治癒目的。

BMS的科學家提出了「三步走」的序貫治療策略。第一步，通過靶向免疫抑制控制炎症；第二步，通過消除致病性免疫記憶細胞重置免疫系統；第三步，通過免疫調節劑和組織修復促進免疫穩態。序貫治療策略讓重建免疫穩態成為可能，有望延長緩解期，甚至治癒自身免疫性疾病。

Parvus Therapeutics的新型Navacim平臺技術具有治療甚至治癒自身免疫性疾病的潛力。該平臺通過裝載着多肽與主要組織相容性複合物的納米粒，進行抗原特異性治療，以實現對自身免疫性疾病的特異性免疫調節。2017年，該企業與諾華達成關於1型糖尿病免疫耐受療法生物藥PVT101的共同開發協議；2018年，基因泰克出資8億美元，共同開發Navacims平臺；2024年，艾伯維出資利用Navacims平臺開發IBD藥物。

Repertoire打造的T細胞受體（TCR）表位發現平臺DECODE以及脂質納米顆粒（LNP）遞送技術，可調節抗原特異性T細胞，誘導旁觀者抑制並最終重建免疫穩態，在沒有普遍免疫抑制的情況下實現持久的疾病緩解。目前，Repertoire已與BMS達成合作，共同開發用於治療1型糖尿病、多發性硬化症等自身免疫性疾病的耐受疫苗，力爭為自身免疫性疾病患者提供更有效、有選擇性和持久的治療方法。

Imcyse通過Imotope技術平臺開發的特異性修飾肽，能夠特異性地靶向參與破壞病變器官的免疫細胞，有望在不引起全身免疫抑制的情況下治癒自身免疫性疾病。2018年起，Imcyse與輝瑞合作開發治療類風濕性關節炎的Imotope多肽；2021年，輝瑞追加投資2130萬歐元，開展深度戰略合作。

Anokion通過糖基化自身抗原技術平臺，致力於恢復正常免疫耐受。2016年，Anokion與原Celgene（現為BMS）就治療乳糜瀉的KAN-101達成全球獨家合作協議；2022年，Anokion獲得輝瑞提供的3500萬美元股權投資。

COUR Pharmaceuticals開發的包裹自身抗原的納米粒技術平臺，可誘導抗原特異性耐受。2019年，武田出資4.2億美元收購乳糜瀉治療藥物CNP101/TAK101。2024年1月，COUR完成A輪融資，獲得由Lumira Ventures和Alpha Wave Ventures共同領投，羅氏、輝瑞、BMS等參與投資的約1.05億美元資金，用於支持重症肌無力和1型糖尿病藥物進入Ⅱ期臨牀試驗。

TOPAS Therapeutics致力於利用肝臟的天然免疫耐受誘導能力，通過偶聯自身抗原肽的納米粒或膠束，誘導抗原特異性免疫耐受。2020年，該企業完成由Vesalius BioCapitalⅢ和Bio Med Partner s領投的2200萬歐元B輪融資；2021年，完成1800萬歐元B輪追加融資。

今年1月，《自然》發表了一篇題為《自身免疫性疾病可以治癒嗎？——最近科學家們看到了希望》的文章。文章對各種重建免疫耐受的療法進行了分析和展望，指出科學家們正在進行治癒自身免疫性疾病的競賽，未來幾年，自身免疫性疾病將迎來理論研究的重大突破和顛覆市場格局的重大變化。

（作者單位：河北菲尼斯生物技術有限公司、河北省自身免疫病藥物研究重點實驗室）