巨頭圍攻一個光明頂

MNC巨頭們在圍攻一個「光明頂」。

這個「光明頂」恰恰是血友病領域，作為近20年來FDA批准的*用於治療A型血友病的創新葯，羅氏艾美賽珠單抗Hemlibra自2018年上市以來保持了強勁的增長表現，2023年銷售峰值繼續攀爬達到45.95億美元。

Hemlibra的穩健表現也僅僅是血友病治療藥物龐大市場的冰山一角，Hemlibra作為人凝血因子VIII的替代療法，凝血因子VIII產品擁有更大的市場規模，數據顯示2022年全球人凝血因子VIII市場規模約665億元（摺合約93億美元）。

羅氏Hemlibra通過一周一次皮下注射的便捷性，迅速在血友病A治療領域站穩腳跟，這也引發了其他MNC巨頭的覬覦。

8月13日，輝瑞治療血友病的TFPI抗體國內遞交上市申請（去年12月已在歐美遞交上市申請），與公司的B型血友病基因療法Beqvez、已經在關鍵臨牀取得積極結果的A型血友病基因療法PF-07055480構成了強勁的產品管線組合，未來將對市場發起猛烈衝擊。

覬覦的同樣還有諾和諾德，早在2019年其長效重組凝血因子Ⅷ注射用培妥羅凝血素α已經在美國獲批上市（近日又在國內獲批，每4天一次注射）；諾和諾德更大的殺招在后頭，其一款針對FIXa和FX的雙抗mim8被認為最有望衝擊Hemlibra地位的重磅炸彈，預計將在2024年內申報上市；另外，公司TFPI單抗已在加拿大和日本獲批上市，不過該產品因需補充信息暫被FDA拒之門外。

血友病這一市場，到底有何魅力？我們撥開迷霧。

1、血友病市場

血友病是X染色體連鎖的隱性遺傳性疾病，主要可分為血友病A和血友病B，血友病A是因為凝血因子VIII缺乏而引起的出血性疾病，B型血友病則是因為FⅨ缺乏。以血友病A為例，其佔到血友病患者的八成以上，如若反覆出血不及時治療，可導致關節畸形或假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。

目前，替代治療是血友病A的主要治療方法之一，通過定期輸注外源性的凝血因子補充來減少出血時的不良預后，其中使用最多的就是VIII因子藥物。

由於血友病是基因導致的遺傳性疾病，所以患者需要終身注射凝血因子（治標不治本），血友病患者至少需要每周注射一到兩次凝血因子，以維持正常的凝血功能這也催生了龐大的血友病用藥市場。

據貝哲斯諮詢數據預測：2028年全球血友病治療藥物市場規模將達1102.25億元，2023-2028年CARG為8.62%。

據第三方機構數據顯示，中國血友病用藥市場預計2023年將達到55.2億元人民幣，2030年將達到141億元人民幣，期間年化增長率為22.5%。

這一龐大而快速增長的藥物市場，固然催生出瞭如羅氏的重組人源化IgG4雙抗艾美賽珠單抗這樣的重磅藥物，但目前短效重組VIII因子仍然是可及性高、性價比高的選擇，仍需更具可及性和療效優異的產品來洗牌市場。

在美國，長效八因子年治療費用約15萬美元（按中劑量測算）、艾美賽珠單抗年治療費用超過50萬美元，基因療法Roctavian更是定價290萬美元一針；視角回到國內，艾美賽珠單抗未經醫保價格同樣高昂，反倒是長效重組八因子更具備性價比優勢。

2、羅氏雙抗迎來強大挑戰

羅氏的Hemlibra能取得如此大的優勢和戰果，除了它佔據了A型血友病創新葯物的先發優勢外，還有解決了諸多未滿足需求：

1）注射凝血因子VIII預防至少每周注射3-4次（長效凝血因子1-2次），均需要靜脈注射；Hemlibra只需要每周注射一次，並且是皮下注射，大大提升了患者的依從性；

2）對於伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者來説（50-60%的血友病A患者在注射凝血因子VIII製品之后會產生凝血因子VIII的抑制物），通過凝血因子Ⅷ進行常規預防和止血治療不再有效，旁路途徑藥物（BPA）和長時間大劑量使用凝血因子Ⅷ進行誘導免疫耐受（ITT）進行治療，Hemlibra提供了一個全新的選擇；

3）使用Hemlibra治療可顯著降低患者的年化出血事件（ABR）。HAVEN系列臨牀數據匯總顯示：存在或不存在因子VIII抑制劑的所有年齡段A型血友病患者中，高比例患者接受Hemlibra治療經歷零治療出血，維持中位時間83周；超過87%患者無關節出血（自發性或因受傷/創傷）、超過92%患者從第25周開始每個時間間隔內沒有自發性出血。

Hemlibra在療效層面已經做到較高水準，目前多數的替代競品均從藥物的半衰期入手，以圖提升患者的依從性。

諾和諾德mim8是新一代的FIXa/FX雙抗，被市場認為是Hemlibra上市以來最強的競爭對手之一。

從多個維度來看，mim8可能對比Hemlibra具有潛在優勢的有兩大方面：

1）mim8在每月注射一次的患者ABR或零出血率指標上可能優於Hemlibra；

2）在部分A型血友病患者羣體中，mim8臨牀數據也展現出了潛在優於Hemlibra的潛力。比如先前接受過凝血因子VIII預防治療的患者中，Mim8每周給藥組中零治療性出血的患者比例為66%，Hemlibra每周給藥組的54%（HAVEN-3研究），每月給藥時，Mim8和Hemlibra的這一比例分別為65%和56%；

輝瑞的產品組合同樣具備一定競爭力。

TFPI抗體馬塔西單抗（每周一次、皮下注射）的機制與FIXa/FX雙抗完全不同，抑制TFPI來活化FVIIa和FX實現止血功能的恢復。在面對無法繼續接受因子替代療法的A型或者B型血友病患者中，仍能通過TFPI抗體注射來實現止血功能的恢復。

BASIS研究顯示，在重度A型血友病和中度至重度B型血友病患者中，與按需靜脈注射方案相比，該藥物可將年化出血率降低92%；與凝血因子預防給藥治療相比，該藥物可將年化出血率降低35%。

與Sangamo合作的A型血友病基因療法更是備受關注，最新公佈的三期AFFINE研究數據顯示：患者在一次性靜脈注射后，從第12周到至少第15個月，在年化出血率（ABR）方面相較於常規FVIII預防治療顯示非劣效性和優效性。從第12周到至少第15個月，平均總ABR較注射前降低了74%，從基線到中位數3年隨訪期間，平均總ABR降低了52%。

不過這種基因療法並非一勞永逸，后續仍需新一輪補充注射。同時安全性也令人有所擔憂，15名患者（20%）報告了嚴重不良事件（SAE），其中10名患者（13.3%）的13起事件被認為與治療相關。

從海外主流市場觀點來看，分析師和投資者普遍還是對諾和諾德的mim8寄予厚望，認為其峰值能夠給公司帶來近30億美元的年收入。

3、國內的機會

國內藥物廠商的主戰場仍然在替代治療產品重組凝血因子VIII這個維度上，Biotech神州細胞因重組VIII因子SCT8000的大賣而實現扭虧為盈，這也鼓舞了許多研發血友病藥物的藥企，陸續有更多藥企加入商業化戰局（正大天晴、成都蓉生）。

國內對於FIXa/FX雙抗的佈局嚴重缺位，但羅氏的Hemlibra已在國內上市，諾和諾德mim8正在快速推進臨牀。

反倒是TFPI抗體和血友病基因療法層面，國內有Biotech進行跟進佈局。

7月24日，信念醫藥向NMPA提交BBM-H901注射液治療B型血友病成年患者的NDA，是國內*遞交新葯上市申請的針對遺傳病的基因治療藥物。

BBM-H901採用靜脈給藥將人凝血因子IX基因導入B型血友病患者體內持續表達，提高並長期維持患者的凝血因子水平。其公佈IIT研究的臨牀數據也十分驚艷，10例受試者在輸注BBM-H901后，隨訪時間為3.0-4.5年，各時間點平均FIX活性>30%；10例中的9例受試者FIX持續穩定較高表達，未發生出血事件，年化出血率（ABR）為0，且完全停止了外源性FIX產品的替代治療。同時，安全性良好，無嚴重不良事件、無血栓栓塞事件等安全性信號。

早在去年10月，信念醫藥就將中國商業化權益授予武田。

TFPI抗體領域，目前蘇州康寧傑瑞的KN057和安源醫藥的AP017分別處於二期和一期臨牀階段，是國內研發進度前二的TFPI抗體。

值得注意的是，蘇州康寧傑瑞並不在上市公司體內，而KN057大中華區權益早在去年9月被蘇州康寧傑瑞授出給遠大生命科學，遠大生命科學將支付累計最高人民幣5億元的權益付款（包括首付款和里程碑款）。

從最新發布的KN057臨牀數據看，KN057大概率是輝瑞馬塔西單抗的follow或者me better（半衰期在一周左右、皮下注射），數據展現了該分子對無論有無抑制物的A型血友病或B型血友病患者血漿中的作用趨勢和有效作用濃度範圍基本一致。

結語：越來越多血友病新型藥物的攻擂，可能顯著影響藥物格局的變化和影響大藥企的興衰（Hemlibra過去常年佔據羅氏第二大收入藥物位置）。面對這樣「不罕見的罕見病」，也期待國內出現更多像信念醫藥一樣敢於做FIC或者BIC的Biotech。

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