三流的藥企，一流的藥？

轉自：氨基觀察

作者 | 武月

創新葯世界，最不缺的就是顛覆的故事。

從百濟神州超越恆瑞醫藥，成了創新葯一哥，再到國產CAR-T、ADC的強勢崛起，顛覆不斷。

在創新葯陣營，一批不入流的藥企，竟然也開始能做出藥了。這，可能纔是顛覆的。

比如去年底橫空出世的百利天恆，以83以美元的交易總額，創下ADC全球第一大BD。人們詫異，四川一家小仿製藥企也能做出全球獨一份的管線？

再比如，最近被熱捧的香雪製藥，其子公司香雪生命科學研發的TCR-T療法TAEST16001被納入突破性治療品種名單，有望成為首個上市的TCR-T。香雪製藥也從一個老牌中成藥企業搖身一變成為先進細胞療法的龍頭公司，只是炒作下的暴漲來得快去得也快。

創新葯領域有很多不可思議的人、想法和技術，也還有一大堆炒作。正因此，割裂與顛覆感也與日俱增。

只不過，炒作歸炒作，行業歸行業，香雪製藥們到底是怎麼煉成的？在這背后，我們又該如何看待「創新」？

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創新葯最顛覆

當創新成為產業主旋律，轉型成了所有傳統藥企的當務之急。

然而，傳統與創新的對立，仿製與原創的鴻溝，大多數人認為，傳統藥企已經掉隊，無論企業大小，包括老大哥恆瑞醫藥都難逃致命一問：一個做仿製藥的怎麼做得出創新葯？

尤其是，2018年國產的PD-1的上市和兩大交易所對未盈利生物藥企的開口，整個資本和產業端，一起將創新葯行業推向最頂峰，創新葯領域一時風光無兩，而傳統藥企一度成了最落寞的存在。

實際上，在創新葯研發領域，傳統藥企慢了一拍，但並不意味徹底失去機會。

因此，隨着時間的發展，一些大藥企的轉型，比如恆瑞醫藥、翰森製藥與石藥集團等這些老牌勁旅，雖並非一帆風順，但卻順理成章，因為他們有錢有人有資源。

顛覆則始於，百濟神州超越恆瑞，成了創新葯一哥。

2022年，前者的創新葯收入首度超過后者。這意味着，國內創新葯市場的龍頭老大易主了。年輕的百濟神州，還在飆進，或許很快整體營收就將超越恆瑞醫藥。

一批biotech新面孔也開始嶄露頭角。比如正在爆發的小核酸藥物領域，成立於2021年的舶望製藥，與諾華達成了首付款1.85億美元、潛在交易總額41.65億美元的合作，共同開發多款心血管siRNA藥物；

2020年成立的宜聯生物，則憑藉其新一代ADC的故事，先后與羅氏、BioNTech達成合作。

新一代biotech的研發成果開始出現，在市場預料之中，因為它們本就是為創新而生。

真正的顛覆或許是，一批不入流的藥企，竟然也開始能做出藥了。

前有2023年橫空出世的百利天恆。12月12日，百利天恆研發的雙抗ADC藥物BL-B01D1，以高達83億美元的總交易額license out給百時美施貴寶。

這不僅創下國內創新葯license out交易的首付款紀錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價的紀錄。

百利天恆是誰？在此之前，它的標籤更多是「一家四川仿製藥企」。

后有A股新晉細胞療法龍頭香雪製藥，藉着海外首款TCR-T療法上市的東風，11個交易日漲幅達227.5%。

其子公司香雪生命科學研發的TAEST16001注射液被納入突破性治療品種名單，有望成為中國首款上市的TCR-T細胞治療藥物。

香雪製藥是誰？在此之前，它的標籤更多是「抗感染中成藥企」。但這一次，香雪的邏輯變了，從一個老牌中成藥企業搖身一變成為先進細胞療法的龍頭公司。

回過頭來看，香雪製藥們到底是怎麼煉成的？

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香雪們是怎麼煉成的

先來看香雪製藥。

作為一家老牌中藥企業，它既沒有其他大藥企雄厚的體制內資源，也沒有任性買買買的家底，一個靠中藥材和口服液的公司，是如何摘得首個國產TCR-T療法桂冠的？

故事還要從2012年説起。當年，細胞免疫治療領域的大牛李懿回國，加入中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院，建立了研究平臺，但仍需要找企業落地。

李懿在牛津大學創立的Avidex任職時，發明了TCR的引導進化技術並以此分離優化出了全球第一個人源高親和可溶性TCR，打通了TCR由科研走向臨牀的關卡。得益於這一關鍵技術突破，TCR-T龍頭公司Immuncore逐漸從牛津大學孵化的一家早期生物技術公司發展爲擁有多個臨牀階段產品的公司。

回國后，在機緣巧合下，李懿結識了香雪製藥董事長王永輝，二人商定在香雪製藥內部成立生命科學研究中心，聯合建立實驗室。

從2013年開始，香雪製藥拉來以李懿和龔海平為首的科學家，這纔有了后來做TCR-T的香雪生命科學。

在外界報道中，香雪製藥付出的代價是，5年1.8億資金用於TCR-T項目的推進。其中，TAEST16001進展最快，根據其在今年ASCO會上展示的壁報數據，截至2024年4月，8名受試者者入選TAEST16001的II期臨牀試驗，最佳緩解率為50%，中位無進展生存期（mPFS）為5.9個月。

從行業層面看，TCR-T龍頭公司Immunocore、月初剛剛推進全球首個TCR-T療法獲批上市的Adaptimmune，以及香雪生命科學，這三家的研發團隊在10多年前其實是一家，也就是李懿供職過的Avidex。

從這個角度來説，目前走在一線的幾款TCR-T產品，都只是當時從學界轉化出來的幾項技術在不同的國家和企業同時走向落地。

所謂TCR-T，從機制看與CAR-T大同小異。而相比於CAR-T，TCR因為更類似於人體中的天然T細胞（CAR只是片段），不僅安全性更好，並且通過TCR-CD3複合物向胞內傳遞刺激信號，因此，TCR-T不光能夠識別腫瘤表面的抗原，更能夠識別腫瘤內部的抗原。也是因此，TCR-T更適合應用於實體瘤治療。

即使是前景廣闊的領域，也需要實際成果來證明其價值。CAR-T療法之所以廣為人知，很大程度上得益於像艾米麗這樣的成功案例，隨后多款產品陸續上市，開啟了細胞治療的新時代。

TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力，但至今還沒有真正在市場上站穩腳跟的產品。

回到12年前，不是很多企業願意拿出上億的資金，並且每年持續輸血，去押注一個未來不是很確定的賽道。香雪為此付出的代價也不小，目前公司超過70%的負債率，與濟川藥業等同行20%左右的負債率相比，要高出不少。

再來看百利天恆。

其發展歷史可以追溯至1996年，做仿製藥起家。當年百利天恆的前身百利藥業成立，在創始人朱義的帶領下，推出了首款仿製藥利巴韋林顆粒，一度成為大單品。

朱義的職業生涯也「不同尋常」，本科學的無線電，后來是復旦大學生物物理碩士、川大企業金融博士。做過房地產，成立百利藥業走仿製藥路線后，帶着銷售隊伍在一線拼殺。

而在藥品帶量採購、一致性評價等的影響下，公司仿製藥業務營收逐年下滑，虧損更是不斷加大。沒人會相信這樣的仿製藥企會在創新葯領域闖出名堂。以至於，其與BMS的交易宣佈后，還有人問，百利天恆是誰？

而早在2008年，朱義已開始涉足創新葯。遺憾的是，折騰幾年后，多個項目全部宣告失敗。

但他並沒有放棄做創新葯，2014年，其在西雅圖成立了一家聚焦腫瘤類藥物研發的創新葯企——Systimmune.LTD，並組建研發團隊。

當時，朱義寫了一份公司未來十年規劃的手稿：雙抗、多抗、ADC藥物。當時，TDM1上市並未引起業界的關注，ADC藥物在美國正處於低谷，而他卻提出要去做雙抗ADC。

大家認為，單抗ADC毒性問題都暫時沒有解決掉，雙抗ADC的不確定性只會更高。但朱義認為，技術問題是可以解決的，無非是需要時間和投入：如果出現了風險，就去加強風險承受能力；資源不夠，那就再去思考怎麼把資源找回來。

2023年6月，百利天恆在ASCO會上匯報BL-B01D1的首個人體臨牀I期研究數據。BL-B01D1，正是在2014年不被看好，但百利天恆研發的雙抗ADC。

結果顯示，在可進行療效評估的139例患者中，中位隨訪4.1個月時，整體ORR為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%。

正是這樣的數據，促成了其與BMS的合作。

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撕掉「標籤」

在市場眼中，中國仿製藥企轉型，真正順暢的路徑，或許只有一個。

那就是，做成一個巨無霸，在擁有非常多的資源之后，去併購一個已經成型的創新葯體系，或者license in真正的創新葯，但絕大多數仿製藥企的體量都不夠。

而質疑規模較小的傳統藥企轉型，最大的論據就是，國外新葯研製動輒耗時十年，花費十億美金，一個仿製藥企，一年利潤只有幾千萬人民幣，憑什麼去做真正的創新葯？

客觀來説，這樣的質疑是合理且正常的。但也正是這種固化的思維方式，增加了創新葯領域的割裂感和顛覆感。

比如，無論香雪製藥還是百利天恆，都讓我們看到，不入流的藥企，居然也能做出創新葯了。

不可否認，香雪製藥的股價大漲背后是一波基於預期的炒作，之后臨牀結果如何，尚不可知，炒作的暴漲更是來得快去得也快。實際上，其臨牀數據也遭到了部分業內人士質疑，比如樣本量為何這麼少？8名患者又是如何篩選的？在海外樣本量增加的前提下又能否復現一樣亮眼的數據？

一切還有待時間的驗證。

百利天恆此前公佈臨牀數據后，也曾被質疑。而當其與BMS達成合作后，又被視作國內創新葯領域的一匹「黑馬」。同樣是一款藥，在獲得大藥企背書后，市場的態度迅速發生轉變。

這背后，更多是「標籤」的作用。與其直接判斷藥物本身價值，不如看看是誰做的、誰投的、誰買的，基於這樣的「標籤」更易得出新的、被認可的結論。

儘管誰做的、誰買的固然重要，但即便是頂尖的研究人員也無法違背行業的客觀規律；頂級的跨國藥企，也無法保證每個項目、每筆交易的成功率。

或許，我們是時候去「標籤」化思考，正確看待「創新」這件事了。

在所有領域，很多時候別人覺得做不到的事情，真正下定決心去做，也不一定有想象中那麼困難。就像今年奧運會打破歐美人壟斷的運動員們，游泳界的潘展樂、網球queen鄭欽文等。

同樣的道理也適用於創新葯領域。這里沒有想當然，也沒有不可能，更多是必然與偶然的結合。

迴歸創新葯研發邏輯，當下香雪製藥、百利天恆所呈現出來的成績，本質上，更多的是10年前開始創新佈局的一個結果；而決定它們3年、5年后如何的關鍵因素，則是當下的佈局與投入。

無論biotech還是傳統大藥企、小藥企，沒有人能隨隨便便成功，既需要錢、人和策略，更需要前進與堅持。更何況，創新本就是一場發散性競爭。

藥品研發並沒有絕對的中心，核心取決於產品療效。而決定療效的，是不同的原理和技術路線，沒人可以壟斷、預設結果。

因為，藥無定數。