兩大mRNA巨頭，徘徊在后疫情時代十字路口

關注並星標CPHI製藥在線

如果有人問誰是近幾年內全球醫藥行業內關注度最高的公司，答案清單里一定少不了因新冠mRNA疫苗大放異彩的Moderna和BioNTech，兩家公司各自管線下的mRNA疫苗讓其在幾年時間賺得盆滿缽滿，也迅速將Moderna和BioNTech推向了聚光燈下。然而在后疫情時代，兩家公司的營收也自然而然的直接發生了斷崖式下滑，Moderna和BioNTech都不約而同地站在了轉型的十字路口。

首先是Moderna，根據其最新的二季度財報顯示，Moderna二季度收入為2.41億美元，同比下降30%，淨虧損12.79億美元，上年同期營收為3.44億美元。公司營收下降主要原因為其新冠疫苗銷售額同比下降37%。目前其現金及投資資產108億美元，預計到年底降至90億美元。此外，Moderna大幅下調了全年業績預期，預計2024全年營收為30-35億美元，此前預期為40億美元，和巔峰期兩百億美元營收相差甚遠。

BioNTech的營收表現也是不容樂觀，其2024上半年財報顯示BioNTech 2024H1營收為3.163億歐元，同比下降78.1%，收入大幅度下降的主要原因自然也是新冠疫苗在全球範圍內的銷售下降。但無論對於Moderna還是BioNTech而言，兩家公司在近兩年時間內其實並沒有停止前進的步伐，在研發上也是花重金投入，從兩家公司的研發管線上也可以看出這一點，但mRNA領域距離下一次重大突破，或許仍還有一段漫長的距離，兩家公司在十字路口嘗試的時間，也還需要更多的耐心去等待。

RSV領域受挫

RSV是一種常見的呼吸道病毒，據估計每年導致全球超過300萬名患者住院，超過2.6萬名患者死亡。自20世紀60年代以來，開發RSV疫苗一直是世界衞生組織（WHO）的一個優先事項。但目前仍有大量醫療需求未得到滿足。自從1998年FDA批准RSV F蛋白抑制劑單克隆抗體Synagis（palivizumab）至2023年，未有新的治療產品面世。

據估計，2024年全球RSV疫苗和抗體市場的規模預計將達到26.1億美元。2024-2030年，RSV產品銷售額預計將以31.65%的複合年增長率（CAGR）增長，屆時銷售額將達到135.9億美元。在去年之前，RSV疫苗領域算得上的絕對的藍海賽道，而在2023年之后，就已經先后有包括GSK，輝瑞以及Moderna開發的三款RSV疫苗先后獲批面世。

憑藉先發優勢以及作為MNC強大的商業化能力，GSK以及輝瑞各自開發的RSV疫苗Arexvy以及Abrysvo在首 個商業化年度便取得了極其優秀的成績，2023年，Arexvy為GSK貢獻12.38億英鎊（約合15.70億美元），輝瑞的Abrysvo銷售額則為8.9億美元，約為GSK的一半，這也不免讓人對Moderna的RSV疫苗寄予厚望。今年5月底，其mRNA疫苗mRESVIA（mRNA-1345）獲得FDA批准上市，用於預防60歲或以上成人RSV感染和急性呼吸疾病，為全球首款mRNA類型的RSV疫苗。該項上市批准基於一項臨牀III期數據——mRESVIA對RSV下呼吸道疾病（LRTD）的初始效力為83.7%。

圖1：三款RSV疫苗技術路線以及保護效力對比（參考自中航證券）

儘管順利獲得FDA批准，以及具備使用便攜式預充針給藥的臨牀優勢，但投資者似乎並沒有買賬。臨牀數據顯示mRESVIA在18個月后預防出現兩種或兩種以上症狀的RSV相關LRTD的有效性為50.3%，在同一時間段內預防出現至少三種症狀的更嚴重感染的有效性為49.9%。對比早上市一年的競爭對手GSK和輝瑞的預防效果來看，GSK的疫苗Arexvy（6.7月）數據顯示LRTD風險降低82.6%，單劑次Arexvy在18個月中位隨訪時間內，總體保護效力達到74.5%。基於此，路透社分析師只給出了首年1.6億美金的銷售預測，遠遠低於GSK以及輝瑞的產品。

隨着美國疾病控制中心（CDC）在今年6月宣佈只建議75歲及以上所有人、60-74歲的高風險羣體接種RSV疫苗，無疑又給了Moderna沉重一擊，剛上市就要面臨適應人羣縮小，不僅讓mRESVIA的未來更加充滿了不確定性，也讓手上目前僅僅只有兩款產品的Moderna更加迷茫。

死磕腫瘤賽道

好漢不提當年勇，僅僅在兩年之前，COVID-19 疫苗銷售達到頂峰時，BioNTech 的年營收分別接近 210 億美元和 190 億美元，現在也不得不和Moderna一樣，繼續要找到下一個產品接棒。但和Moderna不同的是，同樣處於轉型中的BioNTech明顯將重心放到了腫瘤賽道上。

在mRNA領域上有多年技術沉澱的BioNTech，基於大規模人羣使用驗證的mRNA技術平臺以及早前mRNA腫瘤疫苗研發經驗，BioNTech致力於在傳染病領域之外着力佈局腫瘤藥管線，尤其是腫瘤免疫調節劑和腫瘤靶向療法與mRNA腫瘤疫苗協同發展，如CAR-T+mRNA疫苗、免疫療法+mRNA疫苗以及免疫療法+ADC+mRNA疫苗的聯合應用，目標在於打造治癒性的抗腫瘤方案。

圖2：BioNTech腫瘤研發策略（來自BioNTech官網）

疫情賺的盆滿缽滿的BioNTech，現金流也自然十分充裕，其賬上現金及投資者資產還有185億歐元，這也讓BioNTech在管線推進上可以全速前進。在同外部公司的合作上，BioNTech更是火力全開，其中國內的Biotech公司更是成為BioNTech 「進貨」的熱門對象，2023 年以來，BioNTech 已先后與映恩生物、華東醫藥旗下道爾生物、普米斯生物、宜聯生物、藥明生物、三迭紀 6 家中國公司先后達成了 10 項不同類型的授權合作。其中，BioNTech 與映恩生物、宜聯生物曾先后兩次合作，而與普米斯生物更是三度合作。

從合作的產品來看，BioNTech從中國公司引進的產品類型主要是ADC和雙抗藥物，包括HER3 ADC、B7-H3 ADC、Trop2 ADC、以及 CCR8/TIGIT 雙抗、PD-L1/VEGFA 雙抗，適應症領域也都是腫瘤賽道。除了中國，BioNTech 也已經和包括 InstaDeep、OncoC4、Autolus Therapeutics、Medigene 在內多家國外公司分別達成了合作，涉及的產品包括 TCR-T 療法、CAR-T 療法、單特異性抗體等等。通過合作來豐富其腫瘤產品管線，BioNTech 表示從2026到2030 年將有 10 個癌症適應症獲得批准，值得業界繼續關注。

BioNTech近日宣佈，其首個mRNA癌症疫苗候選藥物BNT111與再生元的PD-1抑制劑Libtayo在一項二期黑色素瘤臨牀試驗中顯示出顯著的療效。這一進展為該組合療法未來的進一步研究和潛在應用奠定了基礎。初步結果顯示與歷史對照組相比，BNT111與Libtayo聯合治療顯著提高了總體反應率（ORR），並且這種提高具有統計學顯著性。雖然次要終點（如無進展生存期和總體生存期）數據在主要分析時尚未成熟，研究團隊計劃繼續跟蹤這些數據，並在未來的醫學會議上公佈更詳細的結果。BNT111誕生於BioNTech完全擁有的FixVac平臺，該平臺利用四種mRNA 編碼的腫瘤相關抗原的固定組合，旨在觸發針對表達一種或多種相應腫瘤抗原的癌細胞的先天性和腫瘤抗原特異性免疫反應。

與此同時，BioNTech 引進的產品也在穩步推進狀態，其從映恩生物（DualityBio）引進的國HER ADC BNT323/DB-1303獲得FDA突破性療法認定，用於治療在接受免疫檢查點抑制劑治療時或治療后病情進展的晚期子宮內膜癌患者。BNT323/DB-1303在HER2陽性的晚期子宮內膜癌患者中進行的1/2期臨牀研究獲得了令人鼓舞的初步數據，因此獲得了這一資格認定，目前正在進行鍼對激素受體（HR）陽性和HER2低表達轉移性乳腺癌患者3期臨牀研究（NCT06018337）。

BNT327/PM8002(PD-L1xVEGF)是BioNTech和普米斯合作開發的人源化抗PD-L1 VHH的抗VEGF-A抗體候選藥物。BNT327/PM8002目前正在中國的幾項2/3期研究中進行評估，以評估該候選藥物作為單一療法或在各種適應症下與化療聯合使用的有效性和安全性。

在個性化mRNA疫苗平臺建設上，BioNTech正在建立一個規模化、AI驅動且以人為本的生物技術公司，採用AI加速藥物設計和新葯疫苗候選物開發，擴大高性能GPU集羣，並開展量子計算研究。BioNTech通過收購InstaDeep和引入新的臨牀階段候選藥物加強AI能力。可能通過個性化疫苗消除多克隆殘留病灶，產生長期影響；通過同時針對多個抗原實現多特異性活性。力求在多種情況下，包括突變負荷低和冷腫瘤類型的癌症，將個性化癌症疫苗引入輔助治療階段。

堅持做正確的事

熟悉Moderna和BioNTech兩家公司的朋友一定不會陌生，兩家公司的成功並不是一蹴而就的，在成立后的數十年時間里都伴隨着mRNA技術一直處於坐冷板凳默默無名的狀態，無論對於創始人還是對於身后的投資者而言，壓力都是巨大的。但也正因為疫情的到來，讓Moderna和BioNTech迅速抓住機會聲名鵲起。

目前全球醫藥依然處於資本寒冬狀態，Moderna和BioNTech仍然是幸運的，因新冠疫苗積攢下來的大量資金讓這兩家公司可以繼續大刀闊斧的投入產品研發，繼續加速轉型之路。儘管飽受質疑，但不可否認的是Moderna仍然已經又推出了一款商業化品種，且在進度上是全球第三，而BioNTech看上去似乎要在腫瘤領域死磕到底。兩家公司面臨的現實是一致的，那就是需要從一家純粹的Biotech公司繼續進化，時間尚屬充裕，Moderna和BioNTech的思路依然是去做正確的事情。

參考來源：

1.Despite J&J’s exit, Big Pharma is closing in on a launch of the first RSV vax this year；

2.Pfizer, GSK and Moderna execs remain optimistic about RSV vaccines despite CDC blowback；

3.Moderna expects CDC to view its RSV vaccine as equal to rival shots；

4.同寫意：Q2最慘玩家，Pharma夢碎了嗎？

5.Can BioNTech sustain a post-COVID mRNA pipeline? Oncology is the next hope.