XDC廝殺摁下快進鍵

ADC藥物作為現在最主流的偶聯療法，正在腫瘤治療中呈現烈火烹油之勢。但市場代有新葯出，ADC也終將會被新的偶聯療法迭代。目前來看，這個迭代趨勢正在顯著加快。

多肽偶聯療法（PDC）作為一種全新偶聯療法，如果兼具ADC療效的同時且有着顯著優勢的藥代動力學特性、藥效持續時間和大大減小的分子毒性，那麼它是否能夠形成對ADC藥物的降維打擊之勢？

目前來看，這個答案的驗證已經並不遙遠，進入中后期臨牀試驗的管線，馬上就將向我們展現它的優越性。

01 從ADC到PDC：全新療法優勢幾何

多肽偶聯藥物顧名思義，就是將有效毒素載荷通過連接子與多肽相連接，通過多肽的小分子、親水性強的特點增加藥物整體的水溶性，更容易到達細胞內，讓其毒素載荷發揮毒性效應。

與ADC相似，ADC主要由抗體，連接子和毒素載荷組成；PDC主要由多肽，連接子和毒素載荷組成。

在有效載荷上，ADC與PDC沒有太大差別。目前主要在使用小分子化學毒素payload，二代ADC的有效載荷為DNA損傷劑和微管蛋白抑制劑，三代ADC的有效載荷為DNA拓撲異構酶I抑制劑。雖然理論上來説萬物可聯，但目前以及可預見的未來，ADC和PDC的載荷都是以化學小分子為主。例如目前進展較快的管線AEZS-108，也是以阿黴素類毒素Doxorubicin作為載荷分子，這是第三代ADC的主流payload。

主要的差異，在抗體與多肽的定位上。

衆所周知，ADC作為大分子，目前主要是通過抗體蛋白來靶向定位癌細胞上的特異性靶點，然后以特有的大分子蛋白進入細胞的形式——內吞來被癌細胞吸收，最后進入溶酶體溶解以發揮特有的毒性效應。因此，ADC藥物的關鍵在於靶點的選擇上：選擇那些在特定癌細胞上過度表達的靶點，例如現在的HER2，trop2等，令抗體能夠精準定位。

而DPC不同，多肽本身的分子量並不大。可以根據其功能分為細胞穿透肽(CPPs)、細胞靶向肽(CTPs)、自組裝肽(SAPs)和反應肽。目前發展較為主流的為前兩種。CPPs分子量小，大約在30個氨基酸以下，進入細胞的方式既有直接進入（分子量小）和內吞，但其的特異性較低。而CTPs相反，它本身主要是通過識別特定細胞上的一些特異性位點從而定位細胞並被內吞進入其中，而這也讓其擁有較強的特異性。進入細胞后，在溶酶體中裂解而發揮毒素作用。

此外，運用環肽去靶向而不是線性肽，也有重要的技術考量。首先相比於線性多肽，環肽的穩定性得到大大提升：線形肽的末端會再兩側分別保留氨基和羧基，而環肽的環化則完全避免了這一點，從而有效避免外肽酶對末端遊離基團的水解效應，而這是環肽得以存在的基礎。

其次，由於環狀結構導致的構象變化限制，環肽類化合物一般具有較大的表面積，從而使其與靶點蛋白間具有高度親和力及識別特異性

最后，環肽由於分子量小，因此需要有穿過非極性細胞膜的考量，而其分子內形成的氫鍵可以起到對極性表面的遮蓋，從而達到增強分子的脂溶性來增強對細胞膜的滲透性。

結構的不同造就了功能的不同。首先，PDC由於較小的分子量，令其有着非常良好的滲透性。以BCYC的BT5528為例，其為雙肽環，僅僅包括9-20個氨基酸，分子量僅為2kDa，仍然屬於化學藥物的範疇。作為對比，抗體由兩條輕鏈和兩條重鏈組成，分子量為150kDa。ADC藥物由於抗體這個龐然大物，體內循環與進入實體瘤的滲透都不如分子量遠遠小於它的PDC。此外，在血漿內的半衰期，環肽也遠比線性肽有優勢。

其次是分子量小的多肽擁有着較低的生產成本。生產PDC比生產ADC工藝次序簡潔很多，且其純化，保存，質控也更加容易。對於PDC而言，多肽的製備主要是應用多肽固相合成技術，近年來由於司美格魯肽等減肥藥的火爆，多肽固相合成一直在擴充產能，國內的頭部CXO藥明康德在2024年H1報告中顯示，其2024年產能已經達到32000L。

較低的成本賦予了其未來大規模生產打下價格的想象力空間。

但它的想象力空間還可以更大。RDC和PDC都是目前ADC之后新一代的偶聯方法，而基於環肽上述優勢的原因，將二者結合，或許是未來RDC藥物的主要發展形式。目前目前為止，已批准上市的9個治療以及診斷的RDC藥物中，其中4款為環肽RDC。以諾華在治療性RDC的看山之作——Lutathera來看，其用於胃腸胰腺神經內分泌腫瘤治療與診斷。銷售額2023年已達到6億美元，而銷售峰值預期將超過10億美元。並且未來的RDC設計來看，也將會以環肽形式為主。

02 PDC先驅者之一：Bicycle Therapeutics

Bicycle Therapeutics（BCYC）成立於2017年，上市於2019年，市值從2021年的17億美元到低谷的4億美元，而從今年開始重新崛起，回到了17億美元左右的市值。

目前其進展最快的管線為BT8009，靶點為ADC藥物的熱門靶點之一：nectin-4:，適應症為治療UC (尿路上皮癌)。目前BT8009不僅在美國，加拿大等地進入了III期臨牀階段，同時在今年7月完成了在中國申報臨牀試驗的工作。

BT8009相比於nectin-4 ADC而言，在體內的分佈和代謝更加類似於化學小分子藥物，擁有代謝時間快，半衰期短的特點。並且其清除途徑主要通過腎臟和肝臟代謝，與傳統化藥類似，避免了類似抗體的複雜的代謝路徑以及可能產生的潛在毒副作用。

此外，有較多證據表明，ADC耐藥性可能通過抗原內化、內吞/溶酶體加工或溶酶體釋放的毒素釋放到細胞質中的變化而產生。由於BTC不一定需要內化以釋放毒素，因此它們可以避免這些耐藥機制。

而臨牀數據方面，它將要直接面對的對手，是當前nectin-4 ADC中的rising star——padcev。

在2023年AACR GU會議上，Bicylce公佈了早期臨牀——Duravelo-1中BT8009劑量遞增隊列（Part A-1）臨牀數據。

患者基線上，24例為尿路上皮癌（UC）患者，UC患者中100%接受過PD-(L)1抑制劑治療。在尿路上皮癌中，ORR為38%，DCR為54%。而Enfortumab Vedotin在III臨牀研究中展現的結果為ORR（40.6%）和DCR（71.9%），患者基線方面，padcev的患者也全部接受過PD-(L)1治療，非頭對頭畢竟可以説略遜一籌，不過，早期臨牀和III期臨牀的樣本量不能想提並論，樣本量少會導致較大誤差。

而其安全性則略勝Padcev一籌，這在今年ASCO會議上也有所展示。截至2024年3月22日，BT8009的3級及以上TRAEs發生率為31%；而Padcev在III期臨牀研究中3級及以上TRAEs發生率為51.4%。當然，這樣需要BT8009后期的大樣本臨牀數據驗證。

今年1月，BCYC啟動了Duravelo-2這項大樣本臨牀，預計入組900多名患者，有着一戰定勝負直接上市的決心。樂觀預計該藥將於2027-2028年上市。根據市場對其預測，其銷售峰值大約在27-34億美金，這與Padcev的銷售峰值相當。但考慮到BT8009的成產成本比ADC藥物更加低廉，盈利能力將勝過Padcev。

BCYC的另一條核心管線是BT5528，該藥目前處於II期臨牀階段。其靶點為EphA2。EphA2被作為靶點的想象力由來已久，但在ADC藥物的開發上並不理想。最典型的是Medi-547，由於EphA與血管生成相關，它被靶向后，出現了嚴重的出血和凝血的副作用，不得不停止臨牀試驗。

但這個ADC上失敗的靶點卻在PDC上枯木逢春。根據BT5528的安全性結果顯示，其沒有出現嚴重出血事件，也沒出現，皮膚、神經等方面的嚴重副作用，不過不良反應與BT8009類似。

而BCYC的想象力還不止於此。2023年5月，拜耳宣佈與BCYC合作，利用BCYC的環肽偶聯技術，開發下一代類似從ADC到RDC迭代的療法——將多肽偶聯與放射性療法結合。該次合作，BCYC將獲得拜耳達到17億美元的潛在里程碑付款。

03 PeptiDream：多家MNC的合作寵兒

如果説BCYC主要自身管線的積極臨牀數據獲得正面的股價催化，那麼peptiDream則是另一種PDC藥企形式——通過自身獨特的技術平臺與各家MNC合作，來發展自身的企業。

PeptiDream成立於2006年，是一家做核藥與多肽起價的biotech。PeptiDream的一大特色是其獨有的環肽技術平臺——Proprietary Drug Discovery Platform - System(PDPS)。能夠生成高度多樣化的大環肽化合物庫，可以針對幾乎全部有價值的生物靶標進行篩選。PDPS是目前已知的*規模環肽生成庫之一，可以生成數萬億個具有無限化學多樣性的大環肽，這些肽在無細胞的系統中合成，效率相比傳統方式極其高。此外，所有的多肽都用各自的mRNA/CDA標籤「條形碼」。而條形碼可以大大提高藥物發現效率。其可用於在層層選擇中不停篩出高新親和性的環肽，並允許快速識別高親和性肽的氨基酸序列。

近期在諾華在覈藥上的合作，便是一次極其有看點的前沿技術組合。今年4月底，諾華與PeptiDream達成合作協議，共同開發多款大環態靶向偶聯核藥。作為核藥龍頭，諾華的治療性RDC藥物也被視為ADC之后的熱門偶聯藥物放向之一，而將其與環肽結合，則或許會是RDC之后又一次成功的迭代。

這次的合作，令peptidream將獲得了1.8億美元前期付款，而之后的開發和商業化里程碑付款高達27.1億美元。

與其它多家MNC在肽類上的鉅額合作，更是令其聲名鵲起。

2022年12月22日，PeptiDream宣佈與默克合作，共同開發PDC藥物。潛在總額高達21億美元。

2022年12月26日，PeptiDream宣佈與禮來展開合作，共同開發PDC藥物，PeptiDream將負責肽的創建和優化，而禮來則負責有效載荷的創建和優化。此次交易的預付款就達到了12.35億美元。

而另外的各種肽類藥物的開發則更多。

這是PeptiDream與BCYC不同的原因，它有着非常深厚的底藴積累，以及成熟的環肽技術平臺，可以和多家MNC以合作形式共同開發PDC藥物。

由於其經營模式的原因，它自身的管線推進並不沒有其它燒錢的biotech那樣迅速。目前進展最快的兩款PDC管線靶點為PD-1，與BMS合作，處在臨牀I期階段。

以BMS-986229為例，它是一款與BMS合作的核藥診斷試劑，可特異性結合表達 PD-L1 的癌細胞，用於確定癌症患者使用檢查點抑制劑治療的情況，但該管線推進較為緩慢，2019年進入臨牀，目前仍處於臨牀I期。

其股價催化，目前來看仍然在與各家MNC的大額合作協議上。

結語：PDC作為全新的治療手段，在許多方面都有着比ADC更加略勝一籌的優勢，目前其成本的降低與利潤的提高是非常值得期待的地方，也許會引領藥企進入一個盈利的新時代！

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