一款國產創新葯，撤回新適應症申請

「醫谷」

近日，和黃醫藥宣佈已主動撤回呋喹替尼聯合紫杉醇（paclitaxel）用於二線治療晚期胃癌和胃食管結合部腺癌的中國新適應症上市申請，並將評估新的註冊路徑。公告稱，基於近期與國家藥監局的討論，和黃醫藥對現有的數據包再次進行內部評估后認為所提交的資料目前來看不太可能支持在中國獲批。

上半年賣了1.9億美元

資料顯示，呋喹替尼是由和黃醫藥自主研發的靶向治療癌症藥物，是一款喹唑啉類小分子血管生成抑制劑，主要作用靶點是VEGFR激酶家族（VEGFR1、2和3）。通過抑制血管內皮細胞表面的VEGFR磷酸化及下游信號轉導，抑制血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，從而抑制腫瘤新生血管的形成，最終發揮腫瘤生長抑制效應。

2018年9月，呋喹替尼獲得國家藥監局批准上市，用於既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者，包括既往接受過抗VEGF治療和/或抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的患者。2020年1月，該藥被納入醫保目錄。作為和黃醫藥的核心產品，呋喹替尼上市后銷售額迅速增長，2019年至2023年的銷售額分別為1760萬美元、3370萬美元、7100萬美元、1.23億美元。

2023年3月，武田製藥以11.3億美元的總里程碑款項獲得了呋喹替尼獨家海外商業化權益，其中首付款就高達4億美元。2023年11月，呋喹替尼獲得FDA批准上市，用於治療經治轉移性結直腸癌成人患者，成為美國首個且唯一獲批用於治療經治轉移性結直腸癌的針對全部三種VEGF受體的高選擇性抑制劑，並被速納入2023 年《NCCN 結腸癌臨牀實踐指南》和 2023 年《NCCN 直腸癌臨牀實踐指南》。2024年6月該藥在歐盟取得批准，目前該藥在其他十幾個國家和地區的監管註冊申請也在推進中。

今年上半年，和黃醫藥總收入為3.06億美元，淨收益為2580萬美元，其中呋喹替尼在全球範圍內共計產生1.9億美元（約合人民幣13.53億元）銷售額，包括美國地區1.3億美元、中國區6100萬美元。

撤回二線治療胃癌上市申請

此次撤回的是呋喹替尼聯合紫杉醇（paclitaxel）用於二線治療晚期胃癌和胃食管結合部腺癌的新適應症上市申請。和黃醫藥曾於2023年4月遞交該適應症上市申請，並獲CDE受理。上市申請主要基於FRUTIGA III期研究的數據，該研究是一項在中國35個臨牀中心開展的1:1 隨機、雙盲的III 期臨牀試驗，旨在評估呋喹替尼和紫杉醇聯合療法對比紫杉醇單藥療法二線治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者的療效和安全性。

研究的雙主要終點之一PFS取得統計學意義的顯著改善后，該研究宣佈取得陽性結果。數據顯示，呋喹替尼聯合紫杉醇對比安慰劑聯合紫杉醇，中位PFS達到了 5.6個月（95% CI: 4.6-6.4） 對比 2.7個月（95% CI: 2.7-3.5），HR 0.57（95% CI: 0.48-0.68），P＜0.0001，研究的雙主要終點之一PFS取得了統計學意義的顯著改善。

但第二個主要終點總生存期（OS）雖然觀察到改善，但未達統計學意義。呋喹替尼聯合紫杉醇組和安慰劑聯合紫杉醇組中位OS分別為9.6 個月（95% CI: 8.9-10.8）vs. 8.4 個月（95% CI: 7.8-9.4），HR 0.96（95% CI: 0.81-1.13），P=0.6064。

和黃醫藥在公告中稱，大量的后續分析顯示，儘管接受后續抗腫瘤治療的患者比例高且不平衡，對OS結果產生影響，但呋喹替尼聯合紫杉醇在一系列模型中均展現出有意義的臨牀獲益和有利的OS趨勢。此外，未觀察到新的安全信號，呋喹替尼聯合紫杉醇治療顯示出可耐受的安全性。然而，通過與國家藥監局藥品審評中心（CDE）和其外部委員會成員的溝通，明確了當前對OS結果的理解和解釋尚不足以支持新適應症上市申請獲批，還需要開展更多的工作。

同時，和黃醫藥表示依然對呋喹替尼在胃癌治療中的使用保持樂觀，儘管目前呋喹替尼新適應症的數據包無法支持批准此項上市申請，但III期研究展示了該呋喹替尼聯合療法在多個具有臨牀意義的終點帶來了明確的獲益，團隊將繼續致力於評估所有的選項。

目前，除了二線治療胃癌，和黃醫藥還在佈局呋喹替尼的其他適應症，其聯合信迪利單抗治療子宮內膜癌的中國新葯上市申請已於2024年4月獲受理並納入優先審評；聯合信迪利單抗治療腎細胞癌的中國III期臨牀試驗已於2023年12月完成全部患者入組。