仿製藥和生物類似藥在美上市難度有望降低

轉自：中國醫藥報

□ 黃麗君

今年7月11日，美國參議院通過了一項名為Affordable Prescriptions for Patients Act of 2023的法案（即《2023年患者平價處方法案》，以下簡稱S.150法案）。

S.150法案的主要目的是遏制行為不當者（主要為原研藥廠）利用專利策略阻止仿製藥或生物類似藥上市的反競爭行為。法案最終目的是為仿製藥和生物類似藥進入市場提供便利，進而降低藥品價格。

基本概念

S.150法案開宗明義的目的是「修訂《聯邦貿易委員會法》以禁止產品跳轉及其他目的」（To amend the Federal Trade Commission Act to prohibit product hopping, and for other purposes）。要深入理解S.150法案，「產品跳轉」和「專利舞蹈」是需要先行理解的概念。

關於「產品跳轉」（Product Hopping）

相對於「產品跳轉」，「Evergreening」（專利長青）或「Line extension」（專利延長）似乎是製藥行業更為耳熟能詳的詞匯。「產品跳轉」是製藥行業比較特殊的一種現象，指原研藥企通過改變原研藥的配方或劑型（但該等改變並非實質性改變，對藥物的療效並無實質性改進或提高），並鼓勵醫生為患者開具改變后配方或劑型的處方，讓患者放棄「舊藥」，轉而服用「新葯」，以避免「舊藥」與仿製藥或生物類似藥的直接競爭，進而實質維持藥品的高價格。

根據原研藥企是否從市場上完全撤回「舊藥」，業界將「產品跳轉」又劃分爲「柔性跳轉」（soft switch）和「強制跳轉」（forced switch）。「柔性跳轉」的典型特徵是通過推銷或臨時折扣等方式，説服醫生開具「新葯」處方，但市場上「舊藥」依然具有可及性。「強制跳轉」是指原研藥企從市場上完全撤回面臨仿製藥或生物類似藥競爭的「舊藥」，即「舊藥」不再具有可及性。當「舊藥」的市場保護期到期、仿製藥或生物類似藥上市時，患者已很難轉用價格更低的仿製藥或生物類似藥。

關於「專利舞蹈」（Patent Dancing）

2010年3月，美國前總統奧巴馬簽署了醫療改革法案《患者保護與平價醫療法案》（Patient Protection and Affordable Care Act, PPACA），《生物藥價格競爭與創新法案》（Biologic Price Competition and Innovation Act, BPCIA）是其中的一部分。

BPCIA是與生物類似藥最密切相關的法案，其中提出的一項關鍵內容是推行生物類似藥上市註冊申請中的「專利舞蹈」制度，並作為《公共健康服務法案》（Public Health Service Act, PHSA）的組成部分匯編入《美國法典》（United States Code）第42編，即：生物類似藥申請人和其參比製劑提供商（即原研藥企）應當在藥品註冊審評過程的早期介入並解決生物類似藥專利糾紛問題。在這一過程中，原研藥企和生物類似藥申請人之間會經歷一系列的信息交換及確認過程。在此過程中，原研藥企和生物類似藥申請人之間將會經歷多輪信息互換，業內通常將這一過程形象地稱為「專利舞蹈」。

現行法律對原研藥企在「專利舞蹈」期間主張的專利數量沒有限制，這導致一些原研藥企濫用專利權利，以推迟生物類似藥進入市場的時間。

S.150法案的主要內容

截至目前，美國並沒有針對產品跳轉的專門立法，公佈的S.150法案中也並未具體寫明如何修訂《聯邦貿易委員會法》。

針對「產品跳轉」

雖然S.150法案明確了「修訂《聯邦貿易委員會法》以禁止產品跳轉及其他目的」，但該法案並沒有明確聯邦貿易委員會（Federal Trade Commission，FTC）的作用，也沒有包含對《聯邦貿易委員會法》的修訂，而是對《專利法》和《公共健康服務法案》的修正案。

結合該立法目的，筆者猜測，S.150法案通過后，《聯邦貿易委員會法》可能也會隨之修改。

針對專利數量

S.150法案試圖針對《美國專利法》（Title 35, U.S. Code）第271條（e）款及BPCIA架構下專利訴訟程序中可主張的專利數量進行修訂，以限制原研藥企在訴訟中可主張的專利數量（不超過20件），特殊情形下法院可以增加爭訴專利數量。

BPCIA實施以來，生物類似藥上市申請過程中，在「專利舞蹈」程序期間，鮮少有原研藥企主張的專利超過20個；在美國食品藥品管理局（FDA）已經批准的生物類似藥中，即使原研藥企在首輪專利信息清單中給出的專利超過20個，在之后形成的達成共同認可的專利侵權訴訟清單中也未有原研藥企主張超過20個專利。因此，針對專利數量的限制，本文不作深入討論。

「產品跳轉」的典型案例

在美國法域內，目前沒有針對「產品跳轉」進行專門的立法，「產品跳轉」的案件通常在反壟斷法的視野下進行審查。

案例一  Tricor案

雙方：Abbott Laboratories（雅培） V.  Teva Pharmaceuticals USA, Inc.（梯瓦）

案例事實：1998年，雅培申報的Tricor（酮康唑）膠囊獲得FDA的新葯上市申請（NDA）批准。兩家藥企Novopharm和Impax分別在1999年和2000年向FDA提交了該藥的簡化新葯申請（ANDA），並聲稱其配方不侵犯專利。雅培提起訴訟，觸發了30個月遏制期。最終法院判決仿製藥不侵犯專利。

在訴訟期間，雅培提交了新的54mg和160mg片劑配方的NDA，獲得批准后即停止了Tricor膠囊的銷售，並從藥店回購了膠囊劑型。2002年，Teva和Impax兩家藥企分別開發了該54mg和160mg片劑的仿製藥並提交了ANDA。雅培再次提起訴訟，並在訴訟期間提交了新的48mg和145mg片劑配方的NDA。Teva根據《謝爾曼法》和州法律提起訴訟，指控原研藥企雅培兩次改變Tricor藥物的配方，以阻止仿製藥進入市場，並在沒有正當理由的情況下提起專利侵權訴訟。法院發現，雅培的行為包括改變劑量和配方，但沒有顯著的治療改進，其目的是延迟仿製藥的上市並維持壟斷利潤。

法院認為：被告的行為阻止了仿製藥通過成本效益（cost-efficient）較高的方式競爭（並不要求達到排他性的程度），對市場競爭產生了負面影響，也加劇了價格脱節現象（price disconnect），使得消費者無法獲得價格更低的仿製藥。由此認定被告的行為構成了反競爭行為，違反了反壟斷法。

案例二  Prilosec案

雙方：Walgreen Co. （沃爾格林）V. AstraZeneca Pharmaceuticals（阿斯利康）

案件事實：阿斯利康是Prilosec（奧美拉唑）的原研藥企，劑型為膠囊。在Prilosec專利即將到期之前，阿斯利康非實質性改變了配方，開發出新葯Nexium，並在FDA獲得了NDA批准。Nexium上市后，阿斯利康並未將Prilosec移出市場，只是停止促銷Prilosec，同時積極向醫生推銷Nexium。沃爾格林認為阿斯利康的行為扭曲並誤導了市場競爭。

法院認為：阿斯利康在其Prilosec專利即將到期時推出Nexium的行為，實際上是增加了而非減少了消費者的選擇，因為患者可以選擇兩種藥物同時使用，Prilosec藥品本身並沒有從市場上被移除；專利本質上是允許排他性使用的權利，故不構成排他性行為；決定哪種產品更優是市場的事，新產品不會影響競爭對手的市場份額，除非消費者更喜歡新產品，故不存在反壟斷損害。

案例三  Suboxone案

所涉企業：Reckitt Benckiser（利潔時）

案件事實：利潔時在其治療阿片類藥物依賴的Suboxone（美沙酮）片劑藥品專利即將到期時，推出新的Suboxone膜劑藥品。利潔時被指控因虛假的安全隱患公開宣佈即將移除Suboxone片劑，但在6個月后（即仿製藥獲批時）才真正移除，並提高片劑相對於膜劑的價格，即使膜劑的製造和包裝成本更高。

用於阿片類藥物依賴性治療的處方藥直接購買者和最終付款人起訴該藥的製造商及其關聯公司，指控利潔時將Suboxone從片劑轉為膜劑阻礙了仿製藥競爭，聲稱其違反了聯邦和州的反壟斷法。

法院認為：利潔時在Suboxone市場中佔有顯著的市場份額，並且存在高進入障礙，表明其具有潛在的壟斷力量。原告提供的證據顯示 ，利潔時有意通過虛假安全擔憂和市場撤回等反競爭手段，限制仿製藥進入市場。

法院還認為，判斷行為是否具有排他性不是基於完全封鎖，而是是否嚴重限制了市場，從片劑到膜劑的「產品跳轉」可能迫使消費者從片劑轉向膜劑，足以構成排他性行為。

案例四  Doryx案

雙方：Mylan Pharmaceuticals Inc. （邁蘭） V. Warner Chilcott Public Limited Company

案件事實：Doryx是Warner Chilcott開發的緩釋型多西環素氯化物，用於治療嚴重痤瘡。Warner Chilcott被指控採取了一系列行為阻止仿製藥的競爭，包括：對Doryx進行各種外觀和劑量上的細微改動，停止向批發商銷售Doryx膠囊，從網站上移除膠囊信息，與零售商合作自動推薦片劑，回購、銷燬膠囊庫存等。仿製藥生產商邁蘭對Warner Chilcott提起訴訟，指控其排除仿製藥的競爭，違反了《謝爾曼法》。

法院認為：Doryx與其他治療痤瘡的口服四環素類藥物之間存在高度的產品互換性和需求交叉彈性，這些都不利於壟斷力量的生成，原研藥企在相關市場不具有壟斷能力（市場份額未超過18%），因此沒有違反《謝爾曼法》製造壟斷。因而，原研藥企的「產品跳轉」行為，並未將仿製藥製造商排除在市場之外，並非《謝爾曼法》所禁止的反競爭行為。

法院同時指出，採用原告的理論可能會帶來不利的、意想不到的后果，可能會減緩甚至停止製藥行業的創新。如果每次公司重新配製原研藥物都可能引發昂貴且不確定的訴訟，這會增加成本，阻礙製造商改進現有藥物。

案例五  Namenda案

雙方：New York ex rel. Schneiderman V. Actavis PLC

案件事實：Namenda IR是一款用於治療中度至重度阿爾茨海默病的藥物，每日兩次用藥。原研藥企Actavis在Namenda IR專利保護期即將結束時，推出Namenda XR （每日1次版本），並計劃撤銷Namenda IR。紐約州政府對Actavis提起反壟斷訴訟，聲稱這一舉措具有反競爭的性質，將妨礙仿製藥的競爭，違反了《謝爾曼法》和州Donnelly法案。

法院認為：產品撤回或產品改進本身並不屬於反競爭，但當壟斷者將產品撤回與其他行為相結合，總體效果是強迫而非説服消費者並阻礙競爭時，其行為違反了《謝爾曼法》。Actavis在沒有合理商業理由的情況下，計劃從市場上撤回一種成功的每日兩次用藥的阿爾茨海默病治療藥物，並引入一種重新配方的每日1次用藥版本，將違反《謝爾曼法》的反壟斷條款。

法院還授權發佈初步禁令，禁止Actavis在仿製藥競爭對手進入市場30天后的之前從市場上撤回每日兩次用藥的版本。

上述五個案件均是在典型反壟斷法框架下進行的法律分析和論證：界定相關市場、市場效率、消費者利益。如果S.150法案「一刀切」地禁止「產品跳轉」行為，那麼《謝爾曼法》對醫藥行業「產品跳轉」行為的適用或受影響，FTC對從事各種形式「產品跳轉」的原研藥企提起訴訟並取得勝訴的能力也可能會加強。

從簡單邏輯來看，S.150法案通過，將在短期內減少患者對於處方藥的經濟負擔，但市場經濟受多種複雜因素影響，尤其是對創新高度依賴和敏感的醫藥行業，藥品價格下降對創新激勵機制或有影響，並最終影響患者的健康利益。法案對市場和行業的影響，只有時間能夠驗證。

（作者單位：環球律師事務所）