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創新葯的新戰場
2024-09-12 08:06
雖然行業仍處於寒冬時期，但事實上從去年以來，中國biotech在創新的靶點和機理上不斷有新的故事在發生。
2024年，中國在藥物靶點研究領域新增295個新靶點。截至今年1月，中國藥企在研的創新產品數量較2021年7月增加了近一倍，FIC產品從418個增至836個，增長率為100%。
在過去，創新靶點的實踐遵循着「風浪越大魚越貴」的原則：實力強勁如MNC們進入這片海域也只能接受九死一生的命運，但這也意味着biotech與之達成相關交易的機會更多、利益更大；而現在，隨着多學科的技術跟進，雖然失敗的故事依然上演着，但成功的案例似乎越來越多了。
「主要是中國和海外BD的通路被打通了。其次就是靶點發現和驗證上有了更成熟的平臺和途徑。比如AI製藥，還有臨牀設計的優化等，其實都增加了新靶點的成功率。」一名一級投資人這樣解釋中國新靶點研究的突進。
在這種行業整體的加持下，不少曾在歷史上宣判「死亡」的靶點近年來再度復甦。
一個比較具有代表性的是靶點IGF-1R。在五年前，針對這一靶點的臨牀試驗多達70多項，但成果為零。隨着行業的總結，最終發現問題主要在於患者選擇導致的假陽性/假陰性，而非IGF-1R抗體的真實活性。
在對驗證方式進行改善之后，IGF-1R靶點在業內捲土重來。2020年，Horizon以此為靶點的甲狀腺眼病藥物TEPEZZA上市，2022年銷售額達到19.66億美元。國內biotech對這一靶點進行快速跟進，代表企業有信達生物、明慧醫藥、普樂康醫藥等，其中信達生物的產品替妥尤單抗已於4個月前獲得CDE的上市申請受理。
這一例子也說明了新靶點的另一機會：由於市場足夠廣闊，即使不去卷FIC，做做Fast Follow甚至me too同樣大有可為。跟幾年前不同，新靶點領域已經不僅僅是勇敢者獲得一切的地方了，對行業風向的敏鋭度、臨牀效率、商業化能力同樣可以成為制勝的關鍵。
01、ADC加持下的抗體靶向革命
從去年到今年，儘管行業環境仍在低谷期，但憑藉着一眾新靶點，中國biotech的對外BD依然斬獲頗豐。2023年中國生物醫藥企業跨境License-out首付款46.3億美元，高於過去兩年總和。
從新靶點的數量和回報來看，ADC是最能證明其BD潛力的存在。其中的代表是翰森製藥授權GSK的兩款新葯：靶點B7-H4的ADC管線HS-20089，和靶點B7-H3的 ADC管線HS-20093。前者的交易總額達到了15.7億美元，而后者的超過了17.1億美元。
這兩款靶點同屬於B7 家族，特點在於免疫共刺激和共抑制。目前，針對B7-H4、B7-H3開發的藥物包括單克隆抗體、雙抗、ADC等，單就ADC領域進入臨牀階段的藥物就有近30款，大部分都在臨牀前階段，只有少量衝進了臨牀2期。
Nectin-4也是從去年開始賺足眼球的潛力靶點。
該靶點的表達部位很多，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等。同時，在回顧性研究中，Nectin-4的高表達與較差的預后有關，這也意味着它可以用作改善患者預后。
該靶點在中國的biotech中也頗有人氣。去年2月，石藥旗下子公司巨石生物與Corbus Pharmaceuticals訂立Nectin-4 ADC的*授權協議，合同總金額高達6.925億美元。除去授權以外，Nectin-4也被一些中國ADC企業視為基石靶點：比如邁威生物，目前全球臨牀進展第二位，德邦證券認為該產品未來國內多個適應症合計峰值銷售有望超 40 億元。
安斯泰來和輝瑞的Padcev是目前*一款靶點Nectin-4的ADC產品。去年12月，FDA批准了Padcev和Keytruda的聯合用藥療法，用於治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。該聯合療法是*獲准替代含鉑化療的療法——這也意味着該聯合療法正式進入一線標準療法。
公司準備把聯合用藥的市場策略進行到底，也在不斷收穫着積極的預期。在Padcev治療晚期膀胱癌的臨牀中，使用Padcev的的患者與化療相比，中位總生存期和中位無進展生存期幾乎翻倍。
「去看如今比較火的新ADC靶點，其實都是切中了聯合用藥的脈搏上。不管是Nectin-4還是B7類靶點，都是和預后表達的關係比較密切，解決的都是復發或轉移性的臨牀問題。」上述投資人説。在某種程度上，正是因為這兩年ADC領域對於新產品「能做些什麼」有了更清醒的定位認知，才成就瞭如今新靶點的穩定推進。
02、免疫治療的新篇章
如果説ADC新靶點的發展依託於聯合用藥的未滿足臨牀需要，那免疫類新靶點的研究，則根植於傳統療法的更新換代。
免疫檢查點的阻斷療法經歷了三代的發展：*代以伊匹木單抗為代表，可誘導有效的免疫反應並導致腫瘤消退；第二代以納武利尤單抗為代表，也就是大名鼎鼎的PD1/PDL1，而第三代，抑制這一免疫檢查點可恢復 T 細胞的免疫功能；而到了第三代，研究則集中在新型共抑制受體上。
新一代*代表性的就是靶點LAG-3。這一靶點上世紀90年代被發現，但在免疫療法剛興起時沒有受到關注，主要在於當時的臨牀前數據基本偏負面。這種冷遇一直延續到2022年，BMS 的* LAG-3 靶向藥 Opdualag 獲批上市，用於治療轉移性黑色素瘤 。
一款新葯的引爆作用只是一方面。LAG-3以及其它第三代免疫靶點的大火，最主要原因還是老產品的不足。在多年的臨牀實踐中，行業發現*代及第二代療法只能覆蓋約20-30%的患者。提高免疫檢查點抑制劑的治療效率成為市場再進一步的動力。
目前，全球共有83個LAG-3靶點相關項目正在推進，國內進度較快的管線包括恆瑞SHR-1802，岸邁生物的EMB-02，信達的IBI-110，復宏漢霖的HLX26，科倫的KL-A289等。
在商業化運用方面，biotech們也找到和ADC差不多的一條路，要麼是做聯合療法，要麼是做LAG-3/ PD-(L)1 的雙特異性抗體。針對具體的路線選擇，業界其實有過不小爭論：LAG-3/PD-1雙抗研發的技術壁壘更高，但耐藥性潛力比聯合用藥更好。
從結果來看，雙抗的開發難度依然較高。早在2018年，再鼎醫藥便從MacroGenics公司引進了LAG-3/PD-1雙抗Tebotelimab，但根據CDE官網顯示，從2022年起該產品目前所有登記的臨牀試驗均處於終止狀態。
根據業界推測，再鼎折戟的主要原因可能還是研發進度不及預期。縱觀其它想走相同道路的管線，可以發現其臨牀進度推進較慢，基本上集中在Ⅰ期階段。而聯合治療走得更快：除了BMS的 PD-1和LAG-3的組合方案被FDA批准以外，默沙東的類似療法也已經進入Ⅲ期收尾階段。
處於相似處境的還有靶點OX40：和LAG-3一樣，它們都屬於單藥效果不好，但可以用作補充現有療法的免疫檢查點。因此，如今OX40和抗CTLA-4的聯合治療，也成為免疫2.0中比較熱門的研究領域。
03、你方唱罷我登場
就在3個月前，一款曾在業內被寄予厚望的新靶點藥物遭遇了暫時的滑鐵盧。
6月26日，默沙東和*三共宣佈，其HER3 ADC藥物Patritumab Deruxtecan基於第三方生產原因，被FDA延迟批准用於治療EGFR突變型局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。這也意味着「全球*HER3產品」要更晚和患者見面了。
上述投資人提到，這一延期大概率不會影響最終的上市結果，但對於市場格局的變化卻有至關重要的作用。今年5月，Merus的HER2/HER3雙抗產品的上市申請獲FDA受理並被授予優先審評資格，有望在今年11月獲批准上市，因此最終誰能成為FIC還不好説。
「HER3是國內跟進速度比較快的新靶點，而且出海很成功。關鍵就是因為在沒有*藥物誕生的條件下，各大公司都會把重心放到管線速度上。」目前，國內進展較快的公司包括百利天恆、恆瑞醫藥、信達生物、映恩生物、宜聯生物等，BD合作潛在總金額已經超過90億美元。
因此，針對新靶點的FIC全球爭奪戰，也將成為未來中國biotech出海抬高談判籌碼的重要機遇。
類似的，在全球沒有相關藥物上市的情況下，對新靶點進行佈局對於biotech而言始終是一件利大於弊的選擇。特別是在傳統巨頭MNC收縮、其它新興市場和研發水平逐漸趕上的環境里，biotech們的交易對象選擇更加廣泛，國內前沿研究的帶動效應也可以在整體上增進對藥物機制的瞭解。
比如在業界公認臨牀難度較大的TGF-β靶點，大MNC如默克就曾經在相關管線上跌了很多跟頭，但這並沒有阻礙中國biotech繼續開發並最終實現出海。
恆瑞的PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體產品在2020年就與韓國DONG-AST公司達成協議，獲得1.3927億美元的交易總額；在2023的ASCO、2023年年末的歐洲腫瘤協會亞洲年會上，管線的口頭報告也顯示出積極的抗腫瘤活性和安全性。
同時期，其它國內biotech對這一靶點的開發也在不斷向前。比如勁方的GFH018聯合PD-1抑制劑及同步放化療的聯合療法，還有正大天晴、君實生物、博鋭生物、普米斯生物等近10家企業對PD-L1/TGF-β療法的開發。
ADC和免疫檢查點的成功證明了，只要找對了應用方向，市場可以把腐朽化為神奇；但是在此之前，基礎研究和單藥驗證依然是不可跳過的*道門檻，行業需要在新靶點中摸索出一條在積累中前進的道路。
靶點的推陳出新是國內biotech往更前沿探索能力延申的體現。
雖然小眾的靶點不如以前那般能輕而易舉收穫投資人和監管的青睞，但某種程度上，這也是中國創新葯慢慢走向成熟的一個階段性的結果：不扎堆、在自己領域里慢慢深耕，然后等風來。
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