最強ADC，買了個天價教訓

9月9日，阿斯利康/第 一三共在2024 WCLC大會上公佈了Trop2 ADC產品Dato-DXd（DS-1062a）治療二線NSCLC的TROPION-Lung01三期研究OS獲益結果，最終結果令投資者大失所望：在全體患者分析中，Dato-DXd組和多西他賽組的中位OS分別為12.9個月 Vs 11.8個月，HR為0.94，未達到統計學顯著差異。

受到消息影響，第 一三共、阿斯利康的股價近日都有點繃不住了。

NSCLC不是個小適應症，即便是二線治療也同樣市場巨大。Dato-DXd是繼DS-8201后，阿斯利康以60億美元總包引進的ADC，如今在NSCLC遭遇挫折，讓其前景蒙上不確定的同時，也給更多的Trop2 ADC競爭者讓出了一條大路。

開啟了數個NSCLC全球三期臨牀的科倫博泰SKB264，受益一馬當先。

01

因失敗而丟掉的市場

衆所周知，非小細胞肺癌（NSCLC）佔肺癌病例數近90%，幾乎是全球腫瘤領域的新發/死亡的最 大細分適應症。其中，非小細胞肺癌又可以分為腺癌、鱗狀細胞癌和大細胞癌，若按鱗狀和非鱗狀的方式區分，鱗狀約佔25%-30%，其余則是非鱗狀病例。

鱗癌、非鱗癌各自具有不同的生物學和分子特徵，並且鱗癌更加「難治」。鱗癌多位於中心位置，易於出血和壞死，此外還缺少EGFR等明確驅動基因，患者從VEGF抗血管生成藥物、培美曲塞、靶向治療中罕有獲益或安全性不佳，多年藥物開發進展緩慢。

Dato-DXd的TROPION-Lung01試驗，共納入604例患者，其中非鱗狀NSCLC患者佔比78%左右，伴有治療驅動基因異常（AGA）大約17%左右，顯然該試驗側重於驗證Dato-DXd二線治療局部晚期或轉移性NSCLC患者的療效與安全性。

TROPION-Lung01研究中，Dato-DXd除了在鱗狀NSCLC（簡稱：SQ）沒有獲益外，連在非鱗狀NSCLC（簡稱：NSQ）患者中的效果也差強人意。

非鱗狀亞組中，Dato-DXd組和多西他賽組的中位OS為14.6個月 Vs 12.3個月，HR為0.84，95%置信區間為0.68-1.05，不及預期的地方主要在於：其HR數據連續滑坡，低於ESMO 2023中期OS的HR 0.77和ELCC 2024的HR 0.79。

Dato-DXd在二線治療的先發優勢可能僅存在在於伴有AGA的NSQ患者中，

TROPION-Lung01研究數據顯示，在AGA陽性的NSQ患者中，OS獲益較為顯著：15.6個月 Vs 9.8個月（HR為0.65，但置信區間上限為1.08）。

TROPION-Lung01研究OS分析的低於預期，直接導致了Dato-DXd丟失其在

NSCLC二線及后線治療市場的核心競爭力。由此，傑富瑞調低了Dato-DXd獲FDA批准的概率（80%→40%），此前其預計的Dato-DXd二線治療NSCLC銷售峰值為25億美元。而懸在Dato-DXd頭上的利劍還有TROPION-Lung01研究報告了7例患者因間質性肺炎（ILD）死亡，安全性風險也不容忽視。

為什麼Dato-DXd在二線NSCLC中獲批面臨明顯風險？一般來説，FDA要求置信區間上限低於1才能獲得明確的批准路徑，由於公司TROPION-Lung01研究完整分析的置信區間上限為1.05，所以FDA召開諮詢委員會會議的可能性大增。

02

Trop2 ADC不止一次的失敗

Dato-DXd不是唯 一一個在NSCLC后線治療三期臨牀失敗的Trop2 ADC。

早在2024年初，吉利德的Trop2 ADC產品Trodelvy，同樣在對比多西他賽治療經治轉移性或晚期NSCLC患者三期臨牀研究EVOKE-01未能達到臨牀OS主要終點。

從實驗設計的維度看，EVOKE-01研究與TROPION-Lung01研究擁有一定相似性，前者入組患者為鉑類化療、免疫檢驗點治療進展的二線NSCLC人羣且不對Trop2表達做要求，后者入組患者要求則是既往至少接受過一線治療的NSCLC患者，兩個試驗均旨在挑戰「二線治療NSCLC全人羣」。

另外，兩個研究入組人羣的顯著區別在於EVOKE-01沒有入組伴有AGA的NSCLC病人，TROPION-Lung01入組患者至少還有17%伴有AGA，也正是這樣的入組差異，伴有AGA患者亞組至少還給后者扳回了一城。

（圖源：ASCO、建投醫藥）

不同的是，在EVOKE-01研究的亞組分析中，在對既往IO不響應（SD/PD）的患者中Trodelvy對OS的提升明顯有利（11.8 個月 vs 8.3 個月，HR 0.75，0.58-0.97）。

EVOKE-01、TROPION-Lung01兩大三期研究的折戟，給后來想衝「二線NSCLC全人羣」的ADC敲響了警鍾，它們至少説明不同NSCLC的病理類型對於藥物響應情況具有很大差異，並且既往治療的響應情況也會影響后線藥物的響應情況。

兩大研究的折戟是否意味着Trop2 ADC在后線NSCLC治療的市場競爭力？不盡然。兩大研究的折戟，很大程度是臨牀設計過於激進所導致的療效不顯著，我們在不同的亞組分析上仍能看到Trop2 ADC對部分患者的顯著療效；同時，Dato-DXd、Trodelvy毒副作用較大，未來更好的Trop2 ADC藥物或有望突破現有藥物的桎梏。

03

科倫博泰持續上

Dato-DXd的TROPION-Lung01研究折戟，對科倫博泰SKB264帶來的獲益未被充分計價。

科倫博泰的Trop2 ADC管線SKB264具備同類最 佳的潛力，尤其在二線NSCLC領域，已經初步展現出此種潛力。

在II期籃式臨牀中，SKB264在全人羣中ORR達到了43.6%，mPFS達到了7.2個月，患者總生存期達到了22.6個月；其中較為突出的亞組為EGFR突變的NSCLC患者羣體，ORR高達60%、mPFS達到11.5個月和mOS達到22.7個月；雖然該試驗樣本量較小，但從Dato-DXd、Trodelvy全人羣三期臨牀12.9個月、11.1個月的OS數據看，SKB264的療效亦然非常顯著。

安全性方面，SKB264安全性層面可控，3級及以上TRAE發生率69.8%，但未出現因不良反應導致的中止治療或死亡；值得注意的是，SKB264目前為止並未在臨牀中發現有間質性肺炎相關的副作用。

在科倫博泰的努力下，SKB264即將進入商業化階段，目前該藥在國內已有兩個適應症新葯申請獲得CDE受理，包括既往至少接受過2種系統治療的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌的NDA、EGFR-TKI和含鉑化療經治的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC，其中與本文相關的后者適應症已納入CDE的優先審評審批程序。

在合作伙伴默沙東的助推下，SKB264已經在全球開展5項三期臨牀。從各個MRCT的適應症上看，默沙東的臨牀策略穩紮穩打，在后線治療領域選擇了SKB264前期數據更為出色的EGFR突變NSCLC，一線治療則是選擇了PD-L1 TPS大於等於50%的人羣。

在與K藥聯合治療方案的層面，SKB264在2024 ASCO大會公佈的二期數據顯示：SKB264聯用塔戈利單抗（PD-L1）一線治療NSCLC患者的低劑量組mPFS超過了15.4個月，較貝伐珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑一線標準治療延長了9.2個月。

足以看出，SKB264不僅存在同類最 優Trop2 ADC的潛力，同時在默沙東和其K藥的助攻下，其選擇了一個最合理、最穩健的探索NSCLC適應症潛力的方式，這很可能將為其后續的大獲成功埋下伏筆。

結語：最 強ADC「Dato-DXd」的城寨並不像媒體宣傳的那樣堅不可摧，后來的國產ADC分子可以通過差異化的適應症佈局、安全性改良、聚焦前代ADC耐藥后線治療等方式去后發蠶食市場份額，再通過逐步進軍前線，完成對這個巨人的對抗甚至超越。

有默沙東加持的科倫博泰和它的SKB264，潛力無限。

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